Leczenie chorób kobiecych: Clomid 100mg, 25mg, 50mg Clomiphene Zastosowanie, skutki uboczne i dawkowanie. Cena w aptece internetowej. Leki generyczne bez recepty.
Co to jest Clomid 50mg i jak się go stosuje?
Clomid 100mg to lek na receptę stosowany w leczeniu objawów niepłodności u kobiet z niewydolnością owulacji. Clomid można stosować samodzielnie lub z innymi lekami.
Clomid należy do klasy leków zwanych selektywnymi modulatorami receptora estrogenowego.
Nie wiadomo, czy Clomid jest bezpieczny i skuteczny u dzieci.
Jakie są możliwe skutki uboczne Clomidu?
Clomid może powodować poważne skutki uboczne, w tym:
- ból brzucha,
- wzdęcia,
- mdłości,
- wymioty,
- biegunka,
- szybki przyrost masy ciała (zwłaszcza na twarzy i brzuchu),
- małe lub brak oddawania moczu,
- ból podczas oddychania,
- szybkie tętno i
- duszność
Natychmiast uzyskaj pomoc medyczną, jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych powyżej objawów.
Najczęstsze skutki uboczne Clomidu to:
- zaczerwienienie (uczucie ciepła, zaczerwienienia lub mrowienia),
- mdłości,
- wymioty,
- wzdęcia,
- ból lub tkliwość piersi,
- ból głowy i
- przełomowe krwawienie lub plamienie
Poinformuj lekarza, jeśli wystąpią jakiekolwiek skutki uboczne, które Ci przeszkadzają lub które nie ustępują.
To nie wszystkie możliwe skutki uboczne Clomidu. Aby uzyskać więcej informacji, skontaktuj się z lekarzem lub farmaceutą.
Zadzwoń do lekarza, aby uzyskać poradę medyczną na temat skutków ubocznych. Możesz zgłosić skutki uboczne do FDA pod numerem 1-800-FDA-1088.
OPIS
CLOMID (tabletki cytrynianu klomifenu USP) jest podawanym doustnie, niesteroidowym środkiem pobudzającym owulację, oznaczonym chemicznie jako cytrynian 2-[p-(2-chloro-1,2-difenylowinylo)fenoksy]trietyloaminy (1:1). Posiada wzór cząsteczkowy C26H28ClNO • C6H8O7 i masę cząsteczkową 598,09. Jest reprezentowany strukturalnie jako:
Cytrynian klomifenu jest krystalicznym proszkiem o barwie od białej do jasnożółtej, zasadniczo bezwonny. Jest dobrze rozpuszczalny w metanolu; rozpuszczalny w etanolu; słabo rozpuszczalny w acetonie, wodzie i chloroformie; i nierozpuszczalny w eterze.
CLOMID 50mg jest mieszaniną dwóch izomerów geometrycznych [cis (zuclomiphene) i trans (enclomiphene)] zawierającą od 30% do 50% izomeru cis.
Każda biała tabletka z linią podziału zawiera 50 mg cytrynianu klomifenu USP. Tabletka zawiera również następujące składniki nieaktywne: skrobię kukurydzianą, laktozę, stearynian magnezu, wstępnie żelowaną skrobię kukurydzianą i sacharozę.
WSKAZANIA
CLOMID 100mg jest wskazany w leczeniu zaburzeń owulacji u kobiet pragnących zajść w ciążę. Przed rozpoczęciem leczenia preparatem CLOMID 50 mg należy wykluczyć lub odpowiednio leczyć przeszkody w zajściu w ciążę. Pacjenci z największym prawdopodobieństwem osiągnięcia sukcesu podczas leczenia klomifenem to pacjenci z zespołem policystycznych jajników (patrz OSTRZEŻENIA : Zespół nadmiernej stymulacji jajników ), zespół brak miesiączki i mlekotoku, brak miesiączki psychogennej, brak miesiączki po zastosowaniu antykoncepcji doustnej oraz niektóre przypadki wtórnego braku miesiączki o nieokreślonej etiologii.
Ważna jest odpowiednia współżycie w czasie w stosunku do owulacji. Podstawowy wykres temperatury ciała lub inne odpowiednie testy mogą pomóc pacjentce i jej lekarzowi określić, czy wystąpiła owulacja. Po ustaleniu owulacji każdy cykl CLOMID 100 mg należy rozpocząć około 5 dnia cyklu. Długotrwała terapia cykliczna nie jest zalecana powyżej łącznie około sześciu cykli (w tym trzech cykli owulacyjnych). (Widzieć DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA oraz ŚRODKI OSTROŻNOŚCI .)
CLOMID jest wskazany wyłącznie u pacjentek z wykazaną dysfunkcją owulacyjną, spełniających warunki opisane poniżej:
Ponadto pacjentów zakwalifikowanych do terapii CLOMID należy ocenić pod kątem:
Nie ma odpowiednich lub dobrze kontrolowanych badań, które wykazałyby skuteczność CLOMID 100mg w leczeniu niepłodności męskiej. Ponadto u mężczyzn stosujących klomifen zgłaszano guzy jąder i ginekomastię. Związek przyczynowo-skutkowy między doniesieniami o guzach jąder a podawaniem CLOMID 25mg nie jest znany.
Chociaż literatura medyczna sugeruje różne metody, nie ma powszechnie akceptowanego standardowego schematu terapii skojarzonej (tj. CLOMID w połączeniu z innymi lekami wywołującymi owulację). Podobnie nie ma standardowego schematu CLOMID do indukcji owulacji w programach zapłodnienia in vitro w celu wytworzenia komórek jajowych do zapłodnienia i reintrodukcji. Dlatego CLOMID 50mg nie jest zalecany do tych zastosowań.
DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA
Uwagi ogólne
Przygotowanie i leczenie kandydatów do terapii CLOMID 100 mg powinny być nadzorowane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu zaburzeń ginekologicznych lub endokrynologicznych. Pacjenci powinni być wybierani do leczenia preparatem CLOMID 50 mg tylko po starannej ocenie diagnostycznej (patrz WSKAZANIA ). Plan terapii powinien być określony z góry. Przeszkody w osiągnięciu celu terapii muszą być wykluczone lub odpowiednio leczone przed rozpoczęciem CLOMID. Cel terapeutyczny powinien być zrównoważony z potencjalnym ryzykiem i omówiony z pacjentką i innymi osobami zaangażowanymi w uzyskanie ciąży.
Owulacja najczęściej występuje od 5 do 10 dni po kursie CLOMID. Coitus powinien być zsynchronizowany z oczekiwanym czasem owulacji. W tym czasie przydatne mogą być odpowiednie testy do określenia owulacji.
Rekomendowana dawka
Leczenie wybranego pacjenta należy rozpocząć od małej dawki 50 mg na dobę (1 tabletka) przez 5 dni. Dawkę należy zwiększać tylko u tych pacjentek, u których nie wystąpiła owulacja w odpowiedzi na cykliczny 50 mg CLOMID. Niskie dawkowanie lub czas trwania leczenia są szczególnie zalecane w przypadku podejrzenia niezwykłej wrażliwości na gonadotropiny przysadkowe, np. u pacjentek z zespołem policystycznych jajników (patrz OSTRZEŻENIA ; Zespół nadmiernej stymulacji jajników ).
Pacjentkę należy dokładnie zbadać, aby wykluczyć ciążę, powiększenie jajników lub tworzenie torbieli jajnika między każdym cyklem leczenia.
Jeśli planowane jest krwawienie wywołane progestagenami lub jeśli przed rozpoczęciem leczenia wystąpi samoistne krwawienie z macicy, należy rozpocząć dawkowanie 50 mg na dobę przez 5 dni w 5. dniu cyklu lub około 5. dnia cyklu. Terapię można rozpocząć w dowolnym momencie u pacjentki, która nie miała ostatnio krwawienia z macicy. Gdy przy tej dawce dochodzi do owulacji, zwiększanie dawki w kolejnych cyklach leczenia nie przynosi korzyści.
Jeśli owulacja nie wystąpi po pierwszym cyklu leczenia, należy podać drugi cykl 100 mg na dobę (dwie tabletki 50 mg podawane jako pojedyncza dawka dobowa) przez 5 dni. Ten kurs można rozpocząć już 30 dni po poprzednim, po podjęciu środków ostrożności, aby wykluczyć obecność ciąży. Nie zaleca się zwiększania dawki lub czasu trwania leczenia powyżej 100 mg/dobę przez 5 dni.
Większość pacjentek planujących owulację zrobi to po pierwszym cyklu terapii. Jeśli owulacja nie wystąpi po trzech cyklach leczenia, dalsze leczenie preparatem CLOMID 50 mg nie jest zalecane, a pacjentkę należy ponownie ocenić. Jeśli wystąpią trzy odpowiedzi owulacyjne, ale ciąża nie została osiągnięta, dalsze leczenie nie jest zalecane. Jeśli miesiączka nie wystąpi po odpowiedzi owulacyjnej, pacjentkę należy poddać ponownej ocenie. Długotrwała terapia cykliczna nie jest zalecana powyżej łącznie około sześciu cykli (patrz ŚRODKI OSTROŻNOŚCI ).
JAK DOSTARCZONE
NDC 0068-0226-30: 50 mg tabletki w kartonikach po 30 tabletek są okrągłe, białe, z rowkiem dzielącym i wytłoczonym CLOMID 50. Tabletki należy przechowywać w kontrolowanej temperaturze pokojowej 59-86°F (15-30°C). Chronić przed ciepłem, światłem i nadmierną wilgocią oraz przechowywać w zamkniętych pojemnikach.
Producent: A SANOFI COMPANY, Sanofi-Aventis US LLC, Bridgewater, NJ 08807. Aktualizacja: lipiec 2017 r.
SKUTKI UBOCZNE
Zdarzenia niepożądane w badaniu klinicznym.
CLOMID w zalecanych dawkach jest na ogół dobrze tolerowany. Działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające, a większość z nich ustępowała natychmiast po przerwaniu leczenia. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych cytrynianem klomifenu podczas badań klinicznych przedstawiono w Tabeli 2.
Następujące działania niepożądane zgłoszono u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych: Ostry brzuch, zwiększenie apetytu, zaparcia, zapalenie skóry lub wysypka, depresja, biegunka, zawroty głowy, zmęczenie, wypadanie włosów/suchość włosów, zwiększenie częstości/objętości oddawania moczu, bezsenność, zawroty głowy, napięcie nerwowe, suchość pochwy, zawroty głowy, przyrost/utrata masy ciała.
Pacjenci stosujący przedłużoną terapię CLOMID 25 mg mogą wykazywać podwyższone stężenie desmosterolu w surowicy. Jest to najprawdopodobniej spowodowane bezpośrednią ingerencją w syntezę cholesterolu. Jednak sterole w surowicy u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę CLOMID 50 mg nie ulegają istotnym zmianom. Rak jajnika był rzadko zgłaszany u pacjentek, które otrzymywały leki na płodność. Niepłodność jest głównym czynnikiem ryzyka raka jajnika; jednak dane epidemiologiczne sugerują, że długotrwałe stosowanie klomifenu może zwiększać ryzyko wystąpienia granicznego lub inwazyjnego guza jajnika.
Zdarzenia niepożądane po marketingu
Następujące działania niepożądane zostały zidentyfikowane podczas stosowania Clomidu po zatwierdzeniu. Ponieważ reakcje te są zgłaszane dobrowolnie w populacji o niepewnej wielkości, nie zawsze jest możliwe wiarygodne oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowego z ekspozycją na lek.
Ciało jako całość: Gorączka, szum w uszach, osłabienie
Układ sercowo-naczyniowy: Arytmia, ból w klatce piersiowej, obrzęk, nadciśnienie, kołatanie serca, zapalenie żył, zator płucny, duszność, tachykardia, zakrzepowe zapalenie żył
Ośrodkowy układ nerwowy: Migrenowy ból głowy, parestezje, drgawki, udar, omdlenia
Dermatologiczne: Trądzik, reakcja alergiczna, rumień, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, nadmierne owłosienie, świąd, pokrzywka
Anomalie płodu/noworodka:
- Nieprawidłowy rozwój kości: wady rozwojowe szkieletu czaszki, twarzy, przewodów nosowych, szczęki, ręki, kończyny (ektomelia, w tym amelia, hemimelia i focomelia), stopy (stopa końsko-szpotawa), kręgosłupa i stawów
- Nieprawidłowości sercowe: wady przegrody serca, ubytek przegrody międzykomorowej mięśni, przetrwały przewód tętniczy, tetralogia Fallota, koarktacja aorty
- Zaburzenia chromosomowe: zespół Downa
- Nieprawidłowości uszu i głuchota
- Nieprawidłowości przewodu pokarmowego: rozszczep wargi i podniebienia, ubytek odbytu, przetoka tchawiczo-przełykowa, przepuklina przeponowa, przepuklina pępkowa
- Nieprawidłowości narządów płciowych: spodziectwo, wyginięcie kloaki
- Malformacje tkanki płucnej
- Wady rozwojowe oka i soczewki (zaćma)
- Nowotwory: guz neuroektodermalny, guz tarczycy, wątrobiak zarodkowy, białaczka limfocytowa
- Nieprawidłowości układu nerwowego: wady cewy nerwowej (bezmózgowie, przepuklina oponowo-rdzeniowa), małogłowie i wodogłowie
- Nieprawidłowości nerek: agenezja nerek i dysgenezja nerek
- Inne: karłowatość, upośledzenie umysłowe
Przewód pokarmowy: Zapalenie trzustki
Układ moczowo-płciowy: Endometrioza, torbiel jajnika (powiększenie jajników lub torbiele mogą jako takie być powikłane skrętem przydatków), krwotok z jajników, ciąża z jajowodów, krwotok z macicy, zmniejszona grubość endometrium
Wątrobiany: Wzrost aktywności aminotransferaz, zapalenie wątroby
Zaburzenia metabolizmu: Hipertriglicerydemia, w niektórych przypadkach z zapaleniem trzustki
Układ mięśniowo-szkieletowy: Bóle stawów, bóle pleców, bóle mięśni
Nowotwory: Wątroby (hemangiosarcoma, gruczolak wątrobowokomórkowy, rak wątrobowokomórkowy); piersi (choroba włóknisto-torbielowata, rak piersi); endometrium (rak endometrium); układ nerwowy (gwiaździak, guz przysadki, prolactinoma, nerwiakowłókniakowatość, glejak wielopostaciowy, ropień mózgu); jajnika (luteoma ciąży, torbiel skórzasta jajnika, rak jajnika); trofoblastyczny (kret groniasty, rak kosmówkowy); różne (czerniak, szpiczak, torbiele okołoodbytnicze, rak nerkowokomórkowy, chłoniak Hodgkina, rak języka, rak pęcherza moczowego)
Psychiatryczny: Lęk, drażliwość, zmiany nastroju, psychoza
Zaburzenia wzroku: Nieprawidłowe akomodacja, zaćma, ból oka, obrzęk plamki, zapalenie nerwu wzrokowego, światłowstręt, odwarstwienie tylnego ciała szklistego, krwotok do siatkówki, zakrzepica siatkówki, skurcz naczyń siatkówki, przemijająca lub długotrwała utrata widzenia, prawdopodobnie nieodwracalna.
Inny: Leukocytoza, zaburzenia tarczycy
INTERAKCJE Z LEKAMI
Nie udokumentowano interakcji leków z CLOMID.
Nadużywanie i uzależnienie od narkotyków
Tolerancja, nadużycie lub zależność od CLOMID nie zostały zgłoszone.
OSTRZEŻENIA
Objawy wizualne
Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia preparatem CLOMID mogą czasami wystąpić niewyraźne lub inne objawy wizualne, takie jak plamki lub błyski (mroczki błyskowe). Częstość występowania tych objawów wizualnych wzrasta wraz ze wzrostem całkowitej dawki lub czasu trwania terapii. Te zaburzenia widzenia są zwykle odwracalne; zgłaszano jednak przypadki przedłużających się zaburzeń widzenia, z których niektóre występowały po odstawieniu preparatu CLOMID 50 mg. Zaburzenia widzenia mogą być nieodwracalne, zwłaszcza przy zwiększeniu dawki lub czasie trwania terapii. Należy ostrzec pacjentów, że te objawy wizualne mogą sprawić, że czynności takie jak prowadzenie samochodu lub obsługa maszyn będą bardziej niebezpieczne niż zwykle, szczególnie w warunkach zmiennego oświetlenia.
Wydaje się, że te objawy wizualne są spowodowane nasileniem i przedłużeniem powidoków. Objawy często pojawiają się po raz pierwszy lub są uwydatniane przez ekspozycję na jasno oświetlone otoczenie. Chociaż mierzona ostrość wzroku zwykle nie była zaburzona, u badanego pacjenta przyjmującego 200 mg CLOMID na dobę wystąpiło niewyraźne widzenie w 7. dniu leczenia, które przeszło do znacznego pogorszenia ostrości wzroku do 10. dnia. Nie stwierdzono żadnych innych nieprawidłowości, a ostrość wzroku wróciła do normy w trzecim dniu po zaprzestaniu leczenia.
Zgłaszano również zmiany funkcji komórek siatkówki, które można określić okulistycznie (elektroretinograficznie). U pacjenta leczonego podczas badań klinicznych podczas długotrwałego podawania preparatu CLOMID 50 mg pojawiły się phosphenes i mroczki, które zniknęły do 32 dnia po zaprzestaniu leczenia.
Nadzór nad zdarzeniami niepożądanymi po wprowadzeniu do obrotu ujawnił również inne wizualne oznaki i objawy podczas leczenia preparatem CLOMID (patrz DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE ).
Chociaż etiologia tych objawów wzrokowych nie została jeszcze poznana, pacjenci z jakimikolwiek objawami wzrokowymi powinni przerwać leczenie i niezwłocznie poddać się pełnej ocenie okulistycznej.
Zespół nadmiernej stymulacji jajników
Zgłaszano występowanie zespołu hiperstymulacji jajników (OHSS) u pacjentek otrzymujących terapię cytrynianem klomifenu w celu wywołania owulacji. OHSS może postępować szybko (w ciągu 24 godzin do kilku dni) i stać się poważnym zaburzeniem medycznym. W niektórych przypadkach OHSS wystąpił po cyklicznym stosowaniu cytrynianu klomifenu lub gdy cytrynian klomifenu był stosowany w połączeniu z gonadotropinami. W związku z OHSS zgłaszano przemijające nieprawidłowości w testach czynności wątroby sugerujące zaburzenia czynności wątroby, którym mogą towarzyszyć zmiany morfologiczne w biopsji wątroby.
OHSS to zdarzenie medyczne różniące się od niepowikłanego powiększenia jajników. Objawy kliniczne tego zespołu w ciężkich przypadkach mogą obejmować znaczne powiększenie jajników, objawy żołądkowo-jelitowe, wodobrzusze, duszność, skąpomocz i wysięk opłucnowy. Ponadto zgłaszano następujące objawy związane z tym zespołem: wysięk osierdziowy, anasarca, płyn w jamie opłucnej, ostry brzuch, niedociśnienie, niewydolność nerek, obrzęk płuc, krwotok śródotrzewnowy i jajnikowy, zakrzepica żył głębokich, skręt jajnika i ostry układ oddechowy rozpacz. Wczesne objawy OHSS to ból i wzdęcie brzucha, nudności, wymioty, biegunka i przyrost masy ciała. Mogą wystąpić podwyższone poziomy steroidów w moczu, różne stopnie zaburzenia równowagi elektrolitowej, hipowolemia, zagęszczenie krwi i hipoproteinemia. Doszło do śmierci z powodu wstrząsu hipowolemicznego, zagęszczenia krwi lub choroby zakrzepowo-zatorowej. Ze względu na kruchość powiększonych jajników w ciężkich przypadkach badanie jamy brzusznej i miednicy powinno być wykonywane bardzo ostrożnie. Jeśli dojdzie do zapłodnienia, może nastąpić szybka progresja do ciężkiej postaci zespołu.
Aby zminimalizować ryzyko związane ze sporadycznym nieprawidłowym powiększeniem jajników związanym z terapią CLOMID 100 mg, należy stosować najniższą dawkę zgodną z oczekiwanymi wynikami klinicznymi. Maksymalne powiększenie jajnika, niezależnie od tego, czy jest fizjologiczne czy nieprawidłowe, może wystąpić dopiero kilka dni po odstawieniu zalecanej dawki preparatu CLOMID. Niektórzy pacjenci z zespołem policystycznych jajników, którzy są niezwykle wrażliwi na gonadotropiny, mogą wykazywać nadmierną odpowiedź na zwykłe dawki CLOMID. Dlatego pacjenci z zespołem policystycznych jajników powinni rozpoczynać leczenie od najmniejszej zalecanej dawki i najkrótszego czasu trwania leczenia w pierwszym cyklu leczenia (patrz DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA ).
przypadku powiększenia jajnika, nie należy podawać dodatkowej terapii CLOMID, dopóki jajniki nie powrócą do wielkości sprzed leczenia, a dawkę lub czas trwania następnego kursu należy zmniejszyć. Powiększenie jajników i tworzenie torbieli związane z terapią CLOMID 50 mg zwykle ustępują samoistnie w ciągu kilku dni lub tygodni po zaprzestaniu leczenia. Potencjalna korzyść z późniejszej terapii CLOMID 25 mg w tych przypadkach powinna przewyższać ryzyko. O ile nie ma wskazań chirurgicznych do laparotomii, takie powiększenie torbieli należy zawsze leczyć zachowawczo.
Nie ustalono związku przyczynowego między hiperstymulacją jajników a rakiem jajnika. Jednakże, ponieważ sugerowano korelację między rakiem jajnika a niepłodnością, niepłodnością i wiekiem, jeśli torbiele jajników nie ustępują samoistnie, należy przeprowadzić dokładną ocenę, aby wykluczyć obecność neoplazji jajników.
ŚRODKI OSTROŻNOŚCI
Ogólny
Należy zwrócić szczególną uwagę na dobór kandydatów do terapii CLOMID. Badanie miednicy jest konieczne przed leczeniem CLOMID i przed każdym kolejnym kursem (patrz PRZECIWWSKAZANIA oraz OSTRZEŻENIA ).
rakotwórczość, mutageneza, upośledzenie płodności
Nie przeprowadzono długoterminowych badań toksyczności na zwierzętach w celu oceny potencjału rakotwórczego lub mutagennego cytrynianu klomifenu.
Podawanie doustne CLOMID 25 mg samcom szczurów w dawkach 0,3 lub 1 mg/kg/dobę powodowało zmniejszenie płodności, podczas gdy wyższe dawki powodowały przejściową bezpłodność. Doustne dawki 0,1 mg/kg/dobę samicom szczurów tymczasowo przerwały normalny cykliczny wymaz z pochwy i zapobiegły zapłodnieniu. Dawki 0,3 mg/kg/dzień nieznacznie zmniejszały liczbę owulowanych komórek jajowych i ciałek żółtych, podczas gdy 3 mg/kg/dzień hamowały owulację.
Ciąża
Podsumowanie ryzyka dla płodu
Stosowanie CLOMID 100 mg u kobiet w ciąży jest przeciwwskazane, ponieważ leczenie CLOMID 25 mg nie przynosi korzyści w tej populacji.
Dostępne dane dotyczące ludzi nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych w porównaniu z podstawowym ryzykiem populacyjnym. Jednak badania toksycznego wpływu na reprodukcję zwierząt wykazały zwiększoną utratę zarodków i płodów oraz wady strukturalne u potomstwa. Jeśli lek ten jest stosowany w okresie ciąży lub pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania tego leku, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.
Rozważania kliniczne
Aby uniknąć przypadkowego podania CLOMIDu 25 mg we wczesnej ciąży, podczas każdego cyklu leczenia należy wykonać odpowiednie testy w celu ustalenia, czy występuje owulacja i/lub ciąża. Pacjentki należy dokładnie ocenić, aby wykluczyć powiększenie jajników lub tworzenie torbieli jajnika między każdym cyklem leczenia. Kolejny cykl leczenia preparatem CLOMID należy odłożyć do momentu wykluczenia tych stanów.
Dane ludzkie
Dostępne dane dotyczące ludzi z badań epidemiologicznych nie wykazują żadnego widocznego związku przyczynowo-skutkowego między ekspozycją okołokoncepcyjną cytrynianu klomifenu a zwiększonym ryzykiem ogólnych wad wrodzonych lub jakiejkolwiek konkretnej anomalii. Jednak ze względu na niewielką liczbę przypadków wad wrodzonych występujących u kobiet leczonych cytrynianem klomifenu, te badania epidemiologiczne były w stanie wykluczyć jedynie duże różnice w ryzyku. W badaniach nie uwzględniono czynników związanych z obniżoną płodnością kobiet i nie można było dostosować się do innych ważnych czynników zakłócających. Ponadto dostępne dane nie potwierdzają zwiększonego wskaźnika samoistnych poronień wśród kobiet z obniżoną płodnością leczonych cytrynianem klomifenu w celu wywołania owulacji.
Dane zwierząt
Doustne podawanie cytrynianu klomifenu ciężarnym szczurom podczas organogenezy w dawkach od 1 do 2 mg/kg mc./dobę powodowało nawodnienie i osłabienie, obrzęknięte płody z falistymi żebrami i innymi przejściowymi zmianami kostnymi. Dawki 8 mg/kg/dzień lub więcej powodowały również zwiększoną resorpcję i martwe płody, dystocję i opóźniony poród, a 40 mg/kg/dzień powodowały zwiększoną śmiertelność matek. Pojedyncze dawki 50 mg/kg powodowały zaćmę płodu, a 200 mg/kg powodowały rozszczep podniebienia. Po wstrzyknięciu cytrynianu klomifenu w dawce 2 mg/kg myszom i szczurom w czasie ciąży, potomstwo wykazywało zmiany metaplastyczne układu rozrodczego. U noworodków myszy i szczurów, którym podano wstrzyknięcie w ciągu kilku pierwszych dni życia, wystąpiły również zmiany metaplastyczne w błonie śluzowej macicy i pochwy, a także przedwczesne otwarcie pochwy i bezowulacyjne jajniki. Wyniki te są podobne do nieprawidłowych zachowań rozrodczych i bezpłodności opisanych w przypadku innych estrogenów i antyestrogenów.
królików zaobserwowano pewne przejściowe zmiany kości u płodów matek, którym podawano doustnie dawki 20 lub 40 mg/kg/dobę w czasie ciąży, ale nie po 8 mg/kg/dobę. W badaniach tych nie zaobserwowano trwałych wad rozwojowych. Również małpy rezus, którym podawano doustnie dawki 1,5 do 4,5 mg/kg/dzień przez różne okresy ciąży, nie miały żadnego nieprawidłowego potomstwa.
Matki karmiące
Nie wiadomo, czy CLOMID przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ wiele leków przenika do mleka ludzkiego, należy zachować ostrożność w przypadku podawania preparatu CLOMID kobiecie karmiącej. U niektórych pacjentek CLOMID może zmniejszać laktację.
Rak jajnika
Długotrwałe stosowanie tabletek cytrynianu klomifenu USP może zwiększać ryzyko granicznego lub inwazyjnego guza jajnika (patrz DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE ).
PRZEDAWKOWAĆ
Objawy i symptomy
Nie zgłoszono skutków toksycznych towarzyszących ostremu przedawkowaniu CLOMID 50 mg. Oznaki i objawy przedawkowania w wyniku zastosowania większej niż zalecana dawki podczas leczenia CLOMID 100 mg obejmują nudności, wymioty, uderzenia gorąca, niewyraźne widzenie, plamy lub błyski, mroczki, powiększenie jajników z bólem miednicy lub brzucha. (Widzieć PRZECIWWSKAZANIA : Torbiel jajnika .)
Ustne LD50
Ostra dawka doustna LD50 dla CLOMID 25mg wynosi 1700 mg/kg u myszy i 5750 mg/kg u szczurów. Toksyczna dawka u ludzi nie jest znana.
Dializa
Nie wiadomo, czy CLOMID nadaje się do dializy.
Leczenie
W przypadku przedawkowania, oprócz odkażania przewodu pokarmowego, należy zastosować odpowiednie środki wspomagające.
PRZECIWWSKAZANIA
Nadwrażliwość
CLOMID 100 mg jest przeciwwskazany u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością lub alergią na cytrynian klomifenu lub którykolwiek z jego składników.
Ciąża
Stosowanie CLOMID u kobiet w ciąży jest przeciwwskazane, ponieważ CLOMID nie zapewnia korzyści w tej populacji.
Dostępne dane dotyczące ludzi nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych w porównaniu z podstawowym ryzykiem populacyjnym przy stosowaniu zgodnie ze wskazaniami. Jednak badania toksycznego wpływu na reprodukcję zwierząt wykazały zwiększoną utratę zarodków i płodów oraz wady strukturalne u potomstwa. Jeśli lek ten jest stosowany w okresie ciąży lub pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania tego leku, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. (Widzieć ŚRODKI OSTROŻNOŚCI : Ciąża .)
Choroba wątroby
Terapia CLOMID 25 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z chorobami wątroby lub zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie (patrz także WSKAZANIA oraz DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE ).
Nieprawidłowe krwawienie z macicy
CLOMID 25 mg jest przeciwwskazany u pacjentek z nieprawidłowym krwawieniem z macicy o nieokreślonym pochodzeniu (patrz WSKAZANIA ).
Torbiele jajników
CLOMID jest przeciwwskazany u pacjentek z torbielami jajników lub powiększeniem niespowodowanym zespołem policystycznych jajników (patrz WSKAZANIA oraz OSTRZEŻENIA ).
Inny
CLOMID jest przeciwwskazany u pacjentów z niekontrolowaną dysfunkcją tarczycy lub nadnerczy lub u pacjentów z organicznymi zmianami wewnątrzczaszkowymi, takimi jak guz przysadki (patrz WSKAZANIA ).
FARMAKOLOGIA KLINICZNA
Akcja
CLOMID 25mg jest lekiem o znacznej sile farmakologicznej. Przy starannej selekcji i właściwym postępowaniu z pacjentką, CLOMID 100 mg okazał się być użyteczną terapią dla pacjentek bez jajeczkowania pragnących zajść w ciążę.
Cytrynian klomifenu może wchodzić w interakcje z tkankami zawierającymi receptory estrogenowe, w tym z podwzgórzem, przysadką, jajnikiem, endometrium, pochwą i szyjką macicy. Może konkurować z estrogenem o miejsca wiązania receptorów estrogenowych i może opóźniać uzupełnianie wewnątrzkomórkowych receptorów estrogenowych. Cytrynian klomifenu inicjuje serię zdarzeń endokrynnych, których kulminacją jest przedowulacyjny wyrzut gonadotropin, a następnie pęknięcie pęcherzyka. Pierwszym zdarzeniem endokrynologicznym w odpowiedzi na przebieg leczenia klomifenem jest zwiększenie uwalniania gonadotropin przysadkowych. To inicjuje steroidogenezę i folikulogenezę, powodując wzrost pęcherzyka jajnikowego i wzrost poziomu krążącego estradiolu. Po owulacji poziom progesteronu i estradiolu w osoczu wzrasta i spada, tak jak w normalnym cyklu owulacyjnym.
Dostępne dane sugerują, że zarówno estrogenne, jak i antyestrogenowe właściwości klomifenu mogą uczestniczyć w inicjacji owulacji. Stwierdzono, że oba izomery klomifenu mają mieszane działanie estrogenne i antyestrogenne, które mogą się różnić w zależności od gatunku. Niektóre dane sugerują, że zuclomifen ma większą aktywność estrogenową niż enklomifen.
Cytrynian klomifenu nie ma widocznego działania progestagenowego, androgennego ani antyandrogennego i nie wydaje się wpływać na czynność przysadki-nadnerczy lub przysadki-tarczycy. Chociaż nie ma dowodów na „efekt przeniesienia” CLOMID, u niektórych pacjentek po terapii CLOMID 100 mg zaobserwowano spontaniczne miesiączki owulacyjne.
Farmakokinetyka
Na podstawie wczesnych badań cytrynianu klomifenu znakowanego 14C wykazano, że lek jest łatwo wchłaniany doustnie u ludzi i wydalany głównie z kałem. Skumulowane wydalanie 14C z moczem i kałem wynosi średnio około 50% dawki doustnej i 37% dawki dożylnej po 5 dniach. Średnie wydalanie z moczem wynosiło około 8%, a z kałem około 42%.
Niektóre znaczniki 14C były nadal obecne w kale 6 tygodni po podaniu. Późniejsze badania pojedynczej dawki u zdrowych ochotników wykazały, że zuklomifen (cis) ma dłuższy okres półtrwania niż enklomifen (trans). Wykrywalne poziomy zuklomifenu utrzymywały się u tych osób dłużej niż miesiąc. Może to sugerować stereospecyficzny recykling jelitowo-wątrobowy lub sekwestrację zuklomifenu. Dlatego możliwe jest, że niektóre aktywne leki mogą pozostać w organizmie we wczesnej ciąży u kobiet, które poczęły w cyklu menstruacyjnym podczas terapii CLOMID.
Studia kliniczne
Podczas badań klinicznych 7578 pacjentek otrzymywało CLOMID, z których część miała zaburzenia owulacji inne niż zaburzenia owulacji (patrz WSKAZANIA ). W tych badaniach klinicznych skuteczna terapia charakteryzująca się ciążą wystąpiła u około 30% tych pacjentek.
W okresie badania klinicznego zgłoszono łącznie 2635 ciąż. Spośród tych ciąż informacje o wyniku były dostępne tylko w 2369 przypadkach. Tabela 1 podsumowuje wyniki tych spraw.
Spośród zgłoszonych ciąż częstość występowania ciąż mnogich wynosiła 7,98%: 6,9% bliźniąt, 0,5% trojaczków, 0,3% poczwórnych i 0,1% pięcioraczkowych. Spośród 165 ciąż bliźniaczych, dla których dostępne były wystarczające informacje, stosunek bliźniąt jednojajowych do dwuzygotycznych wynosił około 1:5. Tabela 1 przedstawia przeżywalność żywych ciąż mnogich.
Urodzenie sześcioraczków zostało zgłoszone po zakończeniu oryginalnych badań klinicznych; żadna z sześcioraczek nie przeżyła (każda ważyła mniej niż 400 g), chociaż każda wydawała się rażąco normalna.
Całkowite przeżycie niemowląt z ciąż mnogich, w tym samoistnych poronień, urodzeń martwych i zgonów noworodków, wynosi 73%.
Anomalie i śmiertelność płodu/noworodka
Podczas badań klinicznych zgłaszano następujące nieprawidłowości płodu po ciążach po leczeniu indukującym owulację preparatem CLOMID. Każda z następujących nieprawidłowości płodu była zgłaszana z częstością
Ponadto otrzymano zgłoszenia wad wrodzonych podczas nadzoru po wprowadzeniu produktu CLOMID do obrotu (patrz DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE ).
INFORMACJA O PACJENCIE
Cel i zagrożenia związane z leczeniem CLOMIDem należy przedstawić pacjentowi przed rozpoczęciem leczenia. Należy podkreślić, że celem terapii CLOMID jest owulacja przed kolejną ciążą. Lekarz powinien poradzić pacjentowi ze szczególnym uwzględnieniem następujących potencjalnych zagrożeń:
Objawy wizualne
Należy poinformować, że niewyraźne lub inne objawy wizualne mogą czasami wystąpić podczas lub wkrótce po terapii CLOMID. Należy wyjaśnić pacjentowi, że w niektórych przypadkach zaburzenia widzenia mogą być przedłużone i prawdopodobnie nieodwracalne, zwłaszcza przy zwiększeniu dawki lub czasie trwania leczenia. Ostrzegaj, że objawy wzrokowe mogą sprawić, że czynności takie jak prowadzenie samochodu lub obsługa maszyn będą bardziej niebezpieczne niż zwykle, szczególnie w warunkach zmiennego oświetlenia (patrz OSTRZEŻENIA ).
Pacjenta należy poinstruować, aby informował lekarza o wszelkich nietypowych objawach wizualnych. Jeśli pacjent ma jakiekolwiek objawy wzrokowe, leczenie należy przerwać i przeprowadzić pełną ocenę okulistyczną.
Ból lub rozdęcie brzucha/miednicy
Powiększenie jajników może wystąpić podczas lub wkrótce po leczeniu preparatem CLOMID. Aby zminimalizować ryzyko związane z powiększeniem jajników, pacjentkę należy poinstruować, aby poinformowała lekarza o wszelkich bólach brzucha lub miednicy, przybieraniu na wadze, dyskomforcie lub rozdęciu po przyjęciu preparatu CLOMID (patrz OSTRZEŻENIA ).
Ciąża mnoga
Poinformować pacjentkę, że istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ciąży mnogiej, w tym obustronnej ciąży jajowodowej oraz współistnienia ciąży jajowodowej i wewnątrzmacicznej, w przypadku poczęcia w związku z terapią CLOMID. Należy wyjaśnić potencjalne powikłania i zagrożenia ciąży mnogiej.
Spontaniczna aborcja i wrodzone anomalie
Należy poinformować pacjentkę, że dostępne dane sugerują brak wzrostu częstości samoistnych poronień (poronienia) lub wad wrodzonych po zastosowaniu produktu CLOMID 50 mg przez matkę w porównaniu do częstości występowania w populacji ogólnej.
Podczas badania klinicznego, doświadczenia z pacjentek o znanym wyniku ciąży (tab. 1) wskazują, że odsetek spontanicznych poronień wynosi 20,4%, a odsetek martwych urodzeń 1,0%. (Widzieć Studia kliniczne ). Wśród anomalii porodowych zgłaszanych spontanicznie jako pojedyncze przypadki od czasu wprowadzenia Clomidu na rynek, odsetek wad cewy nerwowej był wysoki wśród ciąż związanych z owulacją wywołaną Clomidem, ale nie zostało to poparte danymi z badań populacyjnych.