Dostinex 0.25mg, 0.5mg Cabergoline Zastosowanie, skutki uboczne i dawkowanie. Cena w aptece internetowej. Leki generyczne bez recepty.

Co to jest Dostinex 0,25 mg i jak się go stosuje?

Dostinex (kabergolina) jest antagonistą receptora dopaminy stosowanym w leczeniu zaburzeń równowagi hormonalnej, w których we krwi występuje zbyt dużo prolaktyny (zwanej również hiperprolaktynemią).

Jakie są skutki uboczne Dostinexu?

Częste działania niepożądane Dostinex 0,25 mg obejmują:

• mdłości,
• wymioty,
• rozstrój żołądka lub ból,
• niestrawność,
• zaparcie,
• gaz,
• zawroty głowy,
• uczucie wirowania,
• zawroty,
• senność,
• nerwowość,
• zmęczenie,
• ból głowy,
• depresyjny nastrój,
• uderzenia gorąca,
• drętwienie lub uczucie mrowienia lub
• suchość w ustach.

Należy poinformować lekarza, jeśli wystąpią rzadkie, ale poważne działania niepożądane leku Dostinex, w tym:

• duszność,
• uporczywy kaszel,
• obrzęk kostek lub stóp,
• niezwykłe zmęczenie,
• zmiany psychiczne/nastroju (takie jak nerwowość),
• niezwykle silne popędy (takie jak wzmożony hazard, wzmożone popędy seksualne),
• zmiany widzenia,
• bolesne miesiączki lub
• ból biustu.

OPIS

Tabletki DOSTINEX zawierają kabergolinę, agonistę receptora dopaminy. Chemiczna nazwa kabergoliny to 1-[(6-allilergolina-8β-ylo)-karbonylo]-1-[3-(dimetyloamino)propylo]-3-etylomocznik. Jego wzór empiryczny to C26H37N5O2, a jego masa cząsteczkowa to 451,62. Wzór strukturalny jest następujący:

Kabergolina to biały proszek rozpuszczalny w alkoholu etylowym, chloroformie i N,N-dimetyloformamidzie (DMF); słabo rozpuszczalny w 0,1N kwasie solnym; bardzo słabo rozpuszczalny w n-heksanie; i nierozpuszczalny w wodzie.

DOSTINEX 0,25 mg tabletki do podawania doustnego zawierają 0,5 mg kabergoliny. Składniki nieaktywne składają się z leucyny (USP) i laktozy (NF).

WSKAZANIA

Tabletki DOSTINEX 0,5 mg są wskazane w leczeniu zaburzeń hiperprolaktynemicznych, zarówno idiopatycznych, jak i spowodowanych gruczolakami przysadki.

DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA

Zalecana dawka preparatu DOSTINEX 0,25 mg tabletki na rozpoczęcie leczenia wynosi 0,25 mg dwa razy w tygodniu. Dawkę można zwiększyć o 0,25 mg dwa razy w tygodniu do dawki 1 mg dwa razy w tygodniu w zależności od stężenia prolaktyny w surowicy pacjenta. Przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić ocenę układu krążenia i rozważyć echokardiografię w celu oceny wady zastawek.

Zwiększenie dawki nie powinno następować szybciej niż co 4 tygodnie, aby lekarz mógł ocenić odpowiedź pacjenta na każdy poziom dawki. Jeśli pacjent nie reaguje odpowiednio i nie obserwuje się dodatkowych korzyści przy wyższych dawkach, należy zastosować najniższą dawkę, która osiągnęła maksymalną odpowiedź i rozważyć inne podejścia terapeutyczne. U pacjentów długotrwale leczonych preparatem DOSTINEX 0,25 mg należy okresowo oceniać stan serca i rozważyć wykonanie echokardiografii.

Po 6 miesiącach prawidłowego stężenia prolaktyny w surowicy można odstawić preparat DOSTINEX 0,5 mg, okresowo monitorując poziom prolaktyny w surowicy w celu ustalenia, czy lub kiedy należy wznowić leczenie preparatem DOSTINEX. Nie ustalono trwałości skuteczności powyżej 24 miesięcy leczenia preparatem DOSTINEX.

JAK DOSTARCZONE

Tabletki DOSTINEX to białe tabletki w kształcie kapsułki z linią podziału, zawierające 0,5 mg kabergoliny. Każda tabletka jest podzielona na jednej stronie i ma literę P i literę U po obu stronach linii podziału. Na drugiej stronie tabliczki wygrawerowany jest numer 700.

DOSTINEX jest dostępny w następujący sposób:

Butelki po 8 tabletek NDC 0013-7001-12

Magazynowanie

Przechowywać w kontrolowanej temperaturze pokojowej od 20 ° do 25 ° C (68 ° do 77 ° F) [patrz USP ].

Etykieta tego produktu mogła zostać zaktualizowana. Aktualne pełne informacje na temat przepisywania leków można znaleźć na stronie www.pfizer.com

Dystrybutor: Pharmacia & Upjohn Company Division of Pfizer Inc., NY, NY 10017. Aktualizacja: wrzesień 2014

SKUTKI UBOCZNE

Bezpieczeństwo tabletek DOSTINEX 0,25 mg zostało ocenione u ponad 900 pacjentów z zaburzeniami hiperprolaktynemii. Większość zdarzeń niepożądanych miała nasilenie łagodne lub umiarkowane.

4-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, leczenie obejmowało placebo lub kabergolinę w stałych dawkach 0,125, 0,5, 0,75 lub 1,0 mg dwa razy w tygodniu. Dawki zmniejszono o połowę w ciągu pierwszego tygodnia. Ponieważ możliwy efekt zależny od dawki zaobserwowano tylko w przypadku nudności, połączono cztery grupy leczenia kabergoliną. Częstość występowania najczęstszych zdarzeń niepożądanych podczas badania kontrolowanego placebo przedstawiono w poniższej tabeli.

Częstość występowania zgłoszonych zdarzeń niepożądanych podczas 4-tygodniowego badania z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanego placebo

8-tygodniowym, podwójnie zaślepionym okresie badania porównawczego z bromokryptyną, DOSTINEX (w dawce 0,5 mg dwa razy w tygodniu) został przerwany z powodu zdarzenia niepożądanego u 4 z 221 pacjentów (2%), podczas gdy bromokryptyna (w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę) przerwano u 14 z 231 pacjentów (6%). Najczęstszymi przyczynami przerwania leczenia DOSTINEX były bóle głowy, nudności i wymioty (odpowiednio 3, 2 i 2 pacjentów); najczęstszymi przyczynami przerwania leczenia bromokryptyną były nudności, wymioty, bóle głowy i zawroty głowy lub zawroty głowy (odpowiednio 10, 3, 3 i 3 pacjentów). W poniższej tabeli przedstawiono częstość występowania najczęstszych zdarzeń niepożądanych podczas podwójnie ślepej części badania porównawczego z bromokryptyną.

Częstość występowania zgłoszonych zdarzeń niepożądanych podczas 8-tygodniowego okresu podwójnie ślepej próby porównawczej z bromokryptyną

Poniżej przedstawiono inne zdarzenia niepożądane, które zgłoszono z częstością

Ciało jako całość: obrzęk twarzy, objawy grypopodobne, złe samopoczucie

Układu sercowo-naczyniowego: niedociśnienie, omdlenie, kołatanie serca

Układ trawienny: suchość w ustach, wzdęcia, biegunka, anoreksja

Układ metaboliczny i żywieniowy: utrata masy ciała, przyrost masy ciała

System nerwowy: senność, nerwowość, parestezje, bezsenność, niepokój

Układ oddechowy: zatkany nos, krwawienie z nosa

Skóra i przydatki: trądzik, świąd

Zmysły specjalne: nieprawidłowe widzenie

Układ moczowo-płciowy: bolesne miesiączkowanie, zwiększone libido

Bezpieczeństwo kabergoliny zostało ocenione u około 1200 pacjentów z chorobą Parkinsona w kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach przy dawkach do 11,5 mg/dobę, co znacznie przekracza maksymalną zalecaną dawkę kabergoliny w zaburzeniach hiperprolaktynemicznych. Oprócz działań niepożądanych, które wystąpiły u pacjentów z zaburzeniami hiperprolaktynemii, najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z chorobą Parkinsona były dyskinezy, omamy, splątanie i obrzęki obwodowe. Niewydolność serca, wysięk opłucnowy, zwłóknienie płuc i wrzód żołądka lub dwunastnicy występowały rzadko. Zgłoszono jeden przypadek zaciskającego zapalenia osierdzia.

Dane nadzoru pomarketingowego

W związku ze stosowaniem preparatu DOSTINEX zgłaszano następujące zdarzenia: zastawka serca i reakcje zwłóknienia pozasercowego (patrz OSTRZEŻENIA , Zastawka serca i pozasercowe reakcje zwłóknieniowe ).

Zgłaszano inne zdarzenia związane z kabergoliną: hiperseksualność, zwiększone libido i patologiczny hazard (patrz ŚRODKI OSTROŻNOŚCI , Psychiatryczny ). Ponadto u pacjentów przyjmujących DOSTINEX zgłaszano przypadki łysienia, agresji i zaburzeń psychotycznych. Niektóre z tych doniesień dotyczyły pacjentów, u których wcześniej wystąpiły działania niepożądane produktów będących agonistami dopaminy.

INTERAKCJE Z LEKAMI

DOSTINEX 0,5 mg nie powinien być podawany jednocześnie z antagonistami receptora D, takimi jak fenotiazyny, butyrofenony, tioksanteny lub metoklopramid.

OSTRZEŻENIA

Ciąża

Ogólnie rzecz biorąc, agonistów dopaminy nie należy stosować u pacjentów z nadciśnieniem wywołanym ciążą, na przykład stanem przedrzucawkowym, rzucawką i nadciśnieniem poporodowym, chyba że uzna się, że potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko.

Powikłania zwłóknieniowe

Zastawka serca

Wszyscy pacjenci powinni zostać poddani ocenie sercowo-naczyniowej, w tym echokardiogramowi, aby ocenić potencjalną obecność wady zastawkowej. W przypadku wykrycia choroby zastawkowej pacjent nie powinien być leczony preparatem DOSTINEX. (Widzieć PRZECIWWSKAZANIA ) Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zastawek serca u pacjentów otrzymujących DOSTINEX. Przypadki te występowały na ogół podczas podawania dużych dawek preparatu DOSTINEX (> 2 mg/dobę) w leczeniu choroby Parkinsona. Zgłaszano również przypadki zastawek serca u pacjentów otrzymujących mniejsze dawki produktu DOSTINEX w leczeniu zaburzeń hiperprolaktynemicznych.

Przeprowadzono wielonarodowe, retrospektywne badanie kohortowe z wykorzystaniem dokumentacji ogólnej praktyki i systemów powiązań w Wielkiej Brytanii, Włoszech i Holandii w celu oceny związku między nowym zastosowaniem agonistów dopaminy, w tym kabergoliny (n = 27 812) w chorobie Parkinsona i hiperprolaktynemii i chorobach serca. niedomykalność zastawkowa (CVR), inne zwłóknienia i inne zdarzenia sercowo-płucne w ciągu maksymalnie 12 lat obserwacji. W tym badaniu stosowanie kabergoliny u osób z chorobą Parkinsona wiązało się ze zwiększonym ryzykiem CVR w porównaniu z agonistami dopaminy nie pochodzącymi z ergotaminy (DA) i lewodopą [Wskaźnik zachorowalności (IR) na 10 000 osobolat wynoszący 68,1 (95 % przedział ufności (CI): 37,2–115,3) dla kabergoliny vs. 10,0 (95% CI: 5,2–19,4) dla DA bez sporyszu i 11,3 (95% CI: 7,2–17,0) dla lewodopy]. W analizie badania ograniczonej do osób z hiperprolaktynemią leczoną agonistą dopaminy (n=8386), w porównaniu z nieużywaniem (n=15147), osoby narażone na kabergolinę nie miały podwyższonego ryzyka CVR. Wyniki dotyczące ryzyka CVR związanego z leczeniem kabergoliną osób z chorobą Parkinsona (podwyższone ryzyko) i osób z hiperprolaktynemią (brak zwiększonego ryzyka) są zgodne z wynikami innych opublikowanych badań.

Lekarze powinni stosować najmniejszą skuteczną dawkę preparatu DOSTINEX w leczeniu zaburzeń związanych z hiperprolaktynemią i okresowo oceniać potrzebę kontynuowania leczenia preparatem DOSTINEX. Po rozpoczęciu leczenia należy przeprowadzić monitorowanie kliniczne i diagnostyczne (na przykład prześwietlenie klatki piersiowej, tomografię komputerową i echokardiografię serca) w celu oceny ryzyka zastawek serca. Zalecana częstotliwość rutynowego monitorowania echokardiograficznego to co 6 do 12 miesięcy lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi przy obecności objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak obrzęk, nowy szmer sercowy, duszność lub zastoinowa niewydolność serca.

DOSTINEX należy przerwać, jeśli echokardiogram wykaże nową niedomykalność zastawkową, ograniczenie zastawki lub pogrubienie płatka zastawki.

DOSTINEX należy stosować ostrożnie u pacjentów narażonych na inne leki związane z zastawką.

Pozasercowe reakcje zwłóknieniowe

Po wprowadzeniu produktu leczniczego DOSTINEX do obrotu zgłaszano przypadki zwłóknienia opłucnej, osierdzia i przestrzeni zaotrzewnowej. Niektóre doniesienia dotyczyły pacjentów wcześniej leczonych innymi ergotynowymi agonistami dopaminy. DOSTINEX nie powinien być stosowany u pacjentów z zaburzeniami zwłóknienia serca lub pozasercowymi w wywiadzie.

Zaburzenia zwłóknieniowe mogą mieć podstępny początek i pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów postępującego zwłóknienia. Dlatego podczas leczenia należy zwrócić uwagę na oznaki i objawy:

• Choroba opłucno-płucna, taka jak duszność, duszność, uporczywy kaszel lub ból w klatce piersiowej.
• Niewydolność nerek lub zwężenie naczyń moczowodów/brzusznych, które mogą wystąpić z bólem lędźwi/płaków i obrzękiem kończyn dolnych, jak również wszelkie możliwe guzy lub tkliwość w jamie brzusznej, które mogą wskazywać na zwłóknienie zaotrzewnowe.
• Niewydolność serca: Przypadki zwłóknienia zastawek i osierdzia często objawiają się niewydolnością serca. Dlatego należy wykluczyć zwłóknienie zastawek (i zaciskające zapalenie osierdzia), jeśli wystąpią takie objawy.

Monitorowanie kliniczne i diagnostyczne, takie jak szybkość sedymentacji erytrocytów, prześwietlenie klatki piersiowej, pomiary stężenia kreatyniny w surowicy i inne badania powinny być brane pod uwagę przed rozpoczęciem leczenia oraz w razie potrzeby podczas leczenia produktem DOSTINEX.

Po rozpoznaniu wysięku opłucnowego lub zwłóknienia płuc, przerwanie leczenia produktem DOSTINEX spowodowało złagodzenie objawów przedmiotowych i podmiotowych.

ŚRODKI OSTROŻNOŚCI

Ogólny

Dawki początkowe większe niż 1,0 mg mogą powodować niedociśnienie ortostatyczne. Należy zachować ostrożność podczas podawania DOSTINEX z innymi lekami, o których wiadomo, że obniżają ciśnienie krwi.

Hamowanie lub tłumienie laktacji po porodzie

DOSTINEX 0,25 mg nie jest wskazany do hamowania lub hamowania fizjologicznej laktacji. Stosowanie bromokryptyny, innego agonisty dopaminy w tym celu, wiązało się z przypadkami nadciśnienia, udaru i drgawek.

Niewydolność wątroby

Ponieważ kabergolina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, należy zachować ostrożność i dokładnie monitorować podczas podawania produktu DOSTINEX 0,5 mg pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby.

Psychiatryczny

U pacjentów leczonych agonistami dopaminy, w tym kabergoliną, zgłaszano patologiczny hazard, zwiększone libido i hiperseksualność. Na ogół ustępowało to po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia (patrz Dane z nadzoru postmarketingowego ).

rakotwórczość, mutageneza, upośledzenie płodności

Badania rakotwórczości przeprowadzono na myszach i szczurach z kabergoliną podawaną przez zgłębnik w dawkach odpowiednio do 0,98 mg/kg/dobę i 0,32 mg/kg/dobę. Dawki te są siedmiokrotnością i czterokrotnością maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka obliczonej na podstawie powierzchni ciała, stosując łącznie mg/m/tydzień u gryzoni i mg/m/tydzień dla człowieka o masie 50 kg.

Wystąpił niewielki wzrost częstości występowania mięśniaków gładkokomórkowych szyjki macicy i macicy oraz mięśniakomięsaków gładkokomórkowych macicy u myszy. U szczurów zaobserwowano niewielki wzrost złośliwych guzów szyjki macicy i macicy oraz gruczolaków komórek śródmiąższowych. Występowanie nowotworów u samic gryzoni może być związane z długotrwałym hamowaniem wydzielania prolaktyny, ponieważ prolaktyna jest potrzebna gryzoniom do utrzymania ciałka żółtego. W przypadku braku prolaktyny stosunek estrogenu do progesteronu jest zwiększony, co zwiększa ryzyko guzów macicy. U samców gryzoni zmniejszenie stężenia prolaktyny w surowicy było związane ze wzrostem stężenia hormonu luteinizującego w surowicy, co uważa się za efekt kompensacyjny w celu utrzymania syntezy steroidów w jądrach. Ponieważ uważa się, że te mechanizmy hormonalne są specyficzne dla gatunku, znaczenie tych guzów u ludzi nie jest znane.

Potencjał mutagenny kabergoliny został oceniony i okazał się ujemny w serii testów in vitro. Testy te obejmowały test mutacji bakteryjnych (Ames) z Salmonella typhimurium, test mutacji genów z komórkami chomika chińskiego Schizosaccharomyces pombe P1 i V79, uszkodzenie i naprawę DNA w Saccharomyces cerevisiae D4 oraz aberracje chromosomalne w ludzkich limfocytach. Kabergolina była również negatywna w teście mikrojądrowym szpiku kostnego u myszy.

U samic szczurów dzienna dawka 0,003 mg/kg przez 2 tygodnie przed kryciem i przez cały okres krycia hamowała zapłodnienie. Dawka ta odpowiada w przybliżeniu 1/28 maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi obliczonej na podstawie powierzchni ciała z zastosowaniem całkowitej dawki mg/m/tydzień u szczurów i mg/m/tydzień dla człowieka o masie 50 kg.

Ciąża

Skutki teratogenne – kategoria B

Przeprowadzono badania reprodukcji z kabergoliną u myszy, szczurów i królików podawanych przez zgłębnik. (Wielokrotności maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w tej sekcji są obliczane na podstawie powierzchni ciała przy użyciu całkowitej mg/m/tydzień dla zwierząt i mg/m/tydzień dla człowieka o wadze 50 kg.)

U myszy, którym w okresie organogenezy podawano kabergolinę w dawkach do 8 mg/kg mc./dobę (około 55-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) w okresie organogenezy, wystąpiły działania toksyczne u samic, ale nie stwierdzono działania teratogennego.

Dawka 0,012 mg/kg/dobę (około 1/7 maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) w okresie organogenezy u szczurów powodowała zwiększenie poimplantacyjnych poronień zarodkowo-płodowych. Straty te mogą być spowodowane właściwościami kabergoliny hamującymi prolaktynę u szczurów. W dawkach dobowych 0,5 mg/kg/dobę (około 19-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) w okresie organogenezy u królików, kabergolina powodowała toksyczne działanie na matkę charakteryzujące się utratą masy ciała i zmniejszonym spożyciem pokarmu. Dawki 4 mg/kg/dobę (około 150-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) w okresie organogenezy u królika powodowały częstsze występowanie różnych wad rozwojowych. Jednak w innym badaniu na królikach nie zaobserwowano związanych z leczeniem wad rozwojowych ani embriotoksyczności przy dawkach do 8 mg/kg mc./dobę (około 300-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi).

szczurów dawki wyższe niż 0,003 mg/kg/dobę (około 1/28 maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi) od 6 dni przed porodem i przez cały okres laktacji hamowały wzrost i powodowały śmierć potomstwa z powodu zmniejszonego wydzielania mleka.

Nie ma jednak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Ponieważ badania reprodukcji na zwierzętach nie zawsze pozwalają przewidzieć reakcję człowieka, lek ten powinien być stosowany w czasie ciąży tylko wtedy, gdy jest to bezwzględnie konieczne.

Matki karmiące

Nie wiadomo, czy lek ten przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ wiele leków przenika do mleka ludzkiego oraz ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych kabergoliny u karmionych niemowląt, należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać stosowanie leku, biorąc pod uwagę znaczenie leku dla matki. Nie zaleca się stosowania preparatu DOSTINEX w celu zahamowania lub zahamowania fizjologicznej laktacji (patrz ŚRODKI OSTROŻNOŚCI Sekcja).

Obniżające prolaktynę działanie kabergoliny sugeruje, że będzie ona zakłócać laktację. Ze względu na ten wpływ na laktację, DOSTINEX 0,5 mg nie powinien być podawany kobietom po porodzie, które karmią piersią lub planują karmienie piersią.

Zastosowanie pediatryczne

Bezpieczeństwo i skuteczność produktu DOSTINEX 0,5 mg u dzieci nie zostały ustalone.

Zastosowanie geriatryczne

Badania kliniczne DOSTINEX 0,5 mg nie obejmowały wystarczającej liczby osób w wieku 65 lat i starszych, aby określić, czy reagują oni inaczej niż młodsi pacjenci. Inne zgłoszone doświadczenia kliniczne nie wykazały różnic w odpowiedziach między pacjentami w podeszłym wieku i młodszymi. Ogólnie rzecz biorąc, dobór dawki u pacjentów w podeszłym wieku powinien być ostrożny, zwykle zaczynając od dolnej granicy zakresu dawkowania, co odzwierciedla większą częstość pogorszenia czynności wątroby, nerek lub serca oraz współistniejących chorób lub innych leków.

PRZEDAWKOWAĆ

Można się spodziewać, że przedawkowanie spowoduje przekrwienie błony śluzowej nosa, omdlenia lub halucynacje. W razie potrzeby należy podjąć środki podtrzymujące ciśnienie krwi.

PRZECIWWSKAZANIA

Tabletki DOSTINEX są przeciwwskazane u pacjentów z:

• Niekontrolowane nadciśnienie lub znana nadwrażliwość na pochodne sporyszu.
• Historia zaburzeń zastawkowych serca, sugerowana przez anatomiczne dowody na zastawkę którejkolwiek z zastawek, stwierdzone na podstawie oceny przed leczeniem, w tym echokardiograficznej demonstracji pogrubienia płatka zastawki, restrykcji zastawki lub mieszanego zwężenia restrykcyjnego zastawki. (Widzieć OSTRZEŻENIA )
• Historia zaburzeń zwłóknienia płuc, osierdzia lub przestrzeni zaotrzewnowej. (Widzieć OSTRZEŻENIA )

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanizm akcji

Wydzielanie prolaktyny przez przedni płat przysadki odbywa się głównie pod kontrolą hamowania podwzgórza, prawdopodobnie poprzez uwalnianie dopaminy przez neurony tuberoinfundibular. Kabergolina jest długo działającym agonistą receptorów dopaminy o wysokim powinowactwie do receptorów D2. Wyniki badań in vitro wykazują, że kabergolina wywiera bezpośredni wpływ hamujący na wydzielanie prolaktyny przez laktotrofy przysadki szczura. Kabergolina obniżała poziom prolaktyny w surowicy u szczurów poddanych reserpinizacji. Badania wiązania receptorów wskazują, że kabergolina ma niskie powinowactwo do receptorów dopaminowych D1, α1- i α2-adrenergicznych oraz 5-HT1- i 5-HT2-serotoninowych.

Studia kliniczne

Skuteczność obniżania poziomu prolaktyny przez DOSTINEX 0,25 mg wykazano u kobiet z hiperprolaktynemią w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach porównawczych, w jednym z placebo i drugim z bromokryptyną. W badaniu kontrolowanym placebo (placebo n=20; kabergolina n=168) DOSTINEX 0,5 mg powodował zależne od dawki zmniejszenie stężenia prolaktyny w surowicy przy normalizacji prolaktyny po 4 tygodniach leczenia u 29%, 76%, 74% i 95 % pacjentów otrzymujących odpowiednio 0,125, 0,5, 0,75 i 1,0 mg dwa razy w tygodniu.

8-tygodniowym, podwójnie zaślepionym okresie badania porównawczego z bromokryptyną (kabergolina n=223; bromokryptyna n=236 w analizie zgodnej z zamiarem leczenia), poziom prolaktyny uległ normalizacji u 77% pacjentów leczonych DOSTINEX w dawce 0,5 mg dwa razy w tygodniu w porównaniu z 59% osób leczonych bromokryptyną w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. Przywrócenie miesiączki wystąpiło u 77% kobiet leczonych preparatem DOSTINEX, w porównaniu z 70% leczonych bromokryptyną. Wśród pacjentów z mlekotokiem objaw ten ustąpił u 73% leczonych preparatem DOSTINEX w porównaniu z 56% leczonych bromokryptyną.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 0,5 mg do 1,5 mg 12 zdrowym dorosłym ochotnikom, średnie maksymalne stężenie kabergoliny w osoczu wynoszące 30 do 70 pikogramów (pg)/ml obserwowano w ciągu 2 do 3 godzin. W zakresie dawek od 0,5 do 7 mg stężenia kabergoliny w osoczu wydawały się proporcjonalne do dawki u 12 zdrowych dorosłych ochotników i dziewięciu dorosłych pacjentów z parkinsonizmem. Badanie z wielokrotną dawką przeprowadzone na 12 zdrowych ochotnikach sugeruje, że poziomy w stanie stacjonarnym przy schemacie dawkowania raz w tygodniu będą dwa razy do trzech razy wyższe niż po podaniu pojedynczej dawki. Całkowita biodostępność kabergoliny jest nieznana. Znaczna część podanej dawki ulega efektowi pierwszego przejścia. Okres półtrwania w fazie eliminacji kabergoliny oszacowany na podstawie danych z moczu 12 zdrowych osób wahał się od 63 do 69 godzin. Przedłużone działanie kabergoliny obniżające poziom prolaktyny może być związane z jej powolną eliminacją i długim okresem półtrwania.

Dystrybucja

zwierząt, na podstawie całkowitej radioaktywności, kabergolina (i/lub jej metabolity) wykazywała rozległą dystrybucję w tkankach. Radioaktywność w przysadce była >100-krotnie większa niż w osoczu i była eliminowana z okresem półtrwania wynoszącym około 60 godzin. To odkrycie jest zgodne z długotrwałym działaniem leku obniżającym prolaktynę. Badania autoradiografii całego ciała u ciężarnych szczurów wykazały brak wychwytu przez płód, ale wysoki poziom w ścianie macicy. Znacząca radioaktywność (rodzic plus metabolity) wykryta w mleku karmiących szczurów wskazuje na możliwość narażenia niemowląt karmionych piersią. Lek jest szeroko rozprowadzany po całym organizmie. Kabergolina w umiarkowanym stopniu (40 do 42%) wiąże się z białkami osocza ludzkiego w sposób niezależny od stężenia. Jest mało prawdopodobne, aby jednoczesne podawanie leków silnie wiążących się z białkami miało wpływ na ich dyspozycję.

Metabolizm

Zarówno u zwierząt, jak iu ludzi kabergolina jest intensywnie metabolizowana, głównie poprzez hydrolizę wiązania acylomocznikowego lub ugrupowania mocznikowego. Wydaje się, że metabolizm za pośrednictwem cytochromu P-450 jest minimalny. Kabergolina nie powoduje indukcji i/lub hamowania enzymów u szczurów. Hydroliza ugrupowania acylomocznikowego lub mocznikowego znosi działanie kabergoliny obniżające prolaktynę, a główne zidentyfikowane do tej pory metabolity nie przyczyniają się do działania terapeutycznego.

Wydalanie

Po podaniu doustnym radioaktywnej kabergoliny pięciu zdrowym ochotnikom około 22% i 60% dawki zostało wydalone w ciągu 20 dni odpowiednio z moczem i kałem. Mniej niż 4% dawki było wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Klirens pozanerkowy i nerkowy kabergoliny wynosi odpowiednio około 3,2 l/min i 0,08 l/min. Wydalanie z moczem u pacjentów z hiperprolaktynemią było podobne.

Specjalne populacje

Niewydolność nerek

Farmakokinetyka kabergoliny nie była zmieniona u 12 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek, ocenianą na podstawie klirensu kreatyniny.

Niewydolność wątroby

U 12 pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (wynik w skali Child-Pugh ≤ 10) nie zaobserwowano wpływu na średnie Cmax kabergoliny lub pole pod krzywą stężenia w osoczu (AUC). Jednak pacjenci z ciężką niewydolnością (punktacja Child-Pugh > 10) wykazują znaczny wzrost średniego Cmax i AUC kabergoliny, a zatem wymagają ostrożności.

Osoby starsze

Nie badano wpływu wieku na farmakokinetykę kabergoliny.

Interakcja żywności z lekami

U 12 zdrowych dorosłych ochotników jedzenie nie zmieniało kinetyki kabergoliny.

Farmakodynamika

Po podaniu pojedynczej dawki kabergoliny zdrowym ochotnikom (0,05 do 1,5 mg) i pacjentom z hiperprolaktynemią (0,3 do 1 mg) udokumentowano odpowiedź na dawkę z hamowaniem prolaktyny w osoczu, początkiem maksymalnego działania i czasem trwania działania. U ochotników zahamowanie prolaktyny było widoczne przy dawkach > 0,2 mg, podczas gdy dawki ≥ 0,5 mg powodowały maksymalne zahamowanie u większości pacjentów. Większe dawki powodują supresję prolaktyny u większego odsetka pacjentów, z wcześniejszym początkiem i dłuższym czasem działania. U 12 zdrowych ochotników dawki 0,5, 1 i 1,5 mg spowodowały całkowite zahamowanie prolaktyny, z maksymalnym efektem w ciągu 3 godzin u 92% do 100% pacjentów po podaniu dawek 1 i 1,5 mg w porównaniu z 50% pacjentów po podaniu 0,5 mg. dawka mg.

pacjentów z hiperprolaktynemią (N=51) maksymalne zmniejszenie prolaktyny po podaniu pojedynczej dawki 0,6 mg kabergoliny było porównywalne do 2,5 mg bromokryptyny; jednak czas trwania efektu był znacznie dłuższy (14 dni w porównaniu z 24 godzinami). Czas do maksymalnego efektu był krótszy w przypadku bromokryptyny niż kabergoliny (6 godzin w porównaniu do 48 godzin).

U 72 zdrowych ochotników pojedyncza lub wielokrotna dawka (do 2 mg) kabergoliny powodowała selektywne hamowanie prolaktyny bez widocznego wpływu na inne hormony przedniego płata przysadki (GH, FSH, LH, ACTH i TSH) lub kortyzol.

INFORMACJA O PACJENCIE

Pacjentki należy poinstruować, aby powiadomiły lekarza, jeśli podejrzewają, że są w ciąży, zajdą w ciążę lub zamierzają zajść w ciążę podczas leczenia. W przypadku podejrzenia ciąży należy wykonać test ciążowy, a kontynuację leczenia należy omówić z lekarzem.

Pacjenci powinni powiadomić lekarza, jeśli wystąpią u nich duszność, uporczywy kaszel, trudności z oddychaniem w pozycji leżącej lub obrzęki kończyn.