Zetia 10mg Ezetimibe Zastosowanie, skutki uboczne i dawkowanie. Cena w aptece internetowej. Leki generyczne bez recepty.

Co to jest Zetia i jak jest używana?

Zetia to lek na receptę stosowany w leczeniu objawów wysokiego poziomu cholesterolu i obniżaniu poziomu cholesterolu. Zetia można stosować samodzielnie lub z innymi lekami.

Zetia należy do klasy leków zwanych środkami obniżającymi poziom lipidów, 2-azetydynonami.

Nie wiadomo, czy Zetia 10 mg jest bezpieczna i skuteczna u dzieci w wieku poniżej 10 lat.

Jakie są możliwe skutki uboczne Zetia?

Zetia może powodować poważne działania niepożądane, w tym:

• ból w mięśniach,
• tkliwość lub osłabienie mięśni,
• gorączka,
• niezwykłe zmęczenie i
• ciemny kolor moczu

Natychmiast uzyskaj pomoc medyczną, jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych powyżej objawów.

Do najczęstszych działań niepożądanych leku Zetia 10 mg należą:

• bóle mięśni lub stawów,
• zatkany nos,
• ból zatok,
• ból gardła,
• biegunka i
• ból ręki lub nogi

Należy poinformować lekarza, jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, które Cię niepokoją lub które nie ustępują.

To nie wszystkie możliwe skutki uboczne Zetia. Aby uzyskać więcej informacji, skontaktuj się z lekarzem lub farmaceutą.

Zadzwoń do lekarza, aby uzyskać poradę medyczną na temat skutków ubocznych. Możesz zgłosić skutki uboczne do FDA pod numerem 1-800-FDA-1088.

OPIS

ZETIA (ezetymib) należy do klasy związków obniżających poziom lipidów, które selektywnie hamują wchłanianie jelitowe cholesterolu i pokrewnych fitosteroli. Nazwa chemiczna ezetymibu to 1-(4-fluorofenylo)-3(R)-[3-(4-fluorofenylo)-3(S)-hydroksypropylo]-4(S)-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon . Wzór empiryczny to C24H21F2NO3. Jego masa cząsteczkowa wynosi 409,4 a jej wzór strukturalny to:

Ezetimibe jest białym, krystalicznym proszkiem, który jest łatwo lub bardzo dobrze rozpuszczalny w etanolu, metanolu i acetonie i praktycznie nierozpuszczalny w wodzie. Ezetimibe ma temperaturę topnienia około 163°C i jest stabilny w temperaturze otoczenia. ZETIA 10mg jest dostępna w postaci tabletki do podawania doustnego zawierającej 10 mg ezetymibu oraz następujące składniki nieaktywne: kroskarmeloza sodowa NF, laktoza jednowodna NF, stearynian magnezu NF, celuloza mikrokrystaliczna NF, powidon USP i laurylosiarczan sodu NF.

WSKAZANIA

Terapia środkami zmieniającymi poziom lipidów powinna być tylko jednym z elementów interwencji wieloczynnikowej u osób ze znacznie zwiększonym ryzykiem miażdżycowej choroby naczyń z powodu hipercholesterolemii. Farmakoterapia jest wskazana jako uzupełnienie diety, gdy reakcja na samą dietę z ograniczeniem zawartości tłuszczów nasyconych i cholesterolu oraz inne niefarmakologiczne środki okazała się niewystarczająca.

Hiperlipidemia pierwotna

Monoterapia

ZETIA®, podawana samodzielnie, jest wskazana jako terapia wspomagająca dietę w celu obniżenia podwyższonego cholesterolu całkowitego (całkowitego C), cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C), apolipoproteiny B (Apo B) i cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (nie-HDL-C) u pacjentów z pierwotną (heterozygotyczną rodzinną i nierodzinną) hiperlipidemią.

Terapia skojarzona z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (statynami)

ZETIA 10mg, podawana w skojarzeniu z inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) (statyna), jest wskazana jako terapia wspomagająca dietę w celu redukcji podwyższonego C całkowitego, LDL-C, Apo B i nie-HDL-C u pacjentów z pierwotną (heterozygotyczną rodzinną i nierodzinną) hiperlipidemią.

Terapia skojarzona z fenofibratem

ZETIA 10 mg podawana w skojarzeniu z fenofibratem jest wskazana jako terapia wspomagająca dietę w celu zmniejszenia podwyższonego stężenia całkowitego C, LDL-C, Apo B i nie-HDL-C u dorosłych pacjentów z mieszaną hiperlipidemią.

Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia (HoFH)

Skojarzenie preparatu ZETIA 10 mg i atorwastatyny lub simwastatyny jest wskazane w celu zmniejszenia podwyższonego stężenia całkowitego C i LDL-C u pacjentów z HoFH jako uzupełnienie innych terapii hipolipemizujących (np. aferezy LDL) lub jeśli takie leczenie jest niedostępne. .

Homozygotyczna sitosterolemia

ZETIA 10 mg jest wskazana jako terapia wspomagająca dietę w celu zmniejszenia podwyższonego stężenia sitosterolu i kampesterolu u pacjentów z homozygotyczną rodzinną sitosterolemią.

Ograniczenia użytkowania

Nie określono wpływu produktu ZETIA na chorobowość i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.

ZETIA nie była badana w dyslipidemii Fredricksona typu I, III, IV i V.

DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA

Ogólne informacje o dawkowaniu

Zalecana dawka leku ZETIA to 10 mg raz na dobę.

ZETIA 10 mg może być podawana z jedzeniem lub bez jedzenia.

Jednoczesne leczenie obniżające poziom lipidów

ZETIA 10 mg może być podawana ze statyną (u pacjentów z pierwotną hiperlipidemią) lub z fenofibratem (u pacjentów z mieszaną hiperlipidemią) w celu zwiększenia efektu. Dla wygody dawkę dobową preparatu ZETIA można przyjmować jednocześnie ze statyną lub fenofibratem, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania poszczególnych leków.

Coadminis z sekwestrantami kwasów żółciowych

Dawkowanie produktu ZETIA powinno nastąpić ≥2 godziny przed lub ≥4 godziny po podaniu środka wiążącego kwasy żółciowe [patrz INTERAKCJE Z LEKAMI ].

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ].

Pacjenci z niewydolnością nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek [patrz FARMAKOLOGIA KLINICZNA ]. W przypadku podawania z symwastatyną pacjentom z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego Stosowanie w określonych populacjach ].

Pacjenci geriatryczni

Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku [patrz FARMAKOLOGIA KLINICZNA ].

JAK DOSTARCZONE

Formy dawkowania i mocne strony

Tabletki 10 mg to białe lub prawie białe tabletki w kształcie kapsułki z wytłoczonym napisem „414” po jednej stronie.

Składowania i stosowania

Nr 3861 - Tabletki ZETIA, 10 mg , to białe lub prawie białe tabletki w kształcie kapsułki z wytłoczonym napisem „414” po jednej stronie. Dostarczane są w następujący sposób:

NDC 66582-414-31 butelek po 30 NDC 66582-414-54 butelki 90 NDC 66582-414-74 butelki po 500 NDC 66582-414-76 butelek 5000 NDC 66582-414-28 opakowań jednostkowych po 100 sztuk.

Magazynowanie

Przechowywać w 25°C (77°F); wycieczki dozwolone do 15-30 ° C (59-86 ° F). [Widzieć Temperatura pokojowa kontrolowana przez USP .] Chronić przed wilgocią.

Merck Sharp & Dohme Corp., spółka zależna MERCK & CO., INC., Whitehouse Station, NJ 08889, USA. Aktualizacja: sierpień 2013

SKUTKI UBOCZNE

Następujące poważne działania niepożądane omówiono bardziej szczegółowo w innych sekcjach etykiety:

• Nieprawidłowości enzymów wątrobowych [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ]
• Rabdomioliza i miopatia [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ]

Studia monoterapii

bazie danych kontrolowanych badań klinicznych ZETIA 10 mg (kontrolowanych placebo) obejmującej 2396 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 12 tygodni (zakres od 0 do 39 tygodni), 3,3% pacjentów otrzymujących ZETIA 10 mg i 2,9% pacjentów otrzymujących placebo przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych. reakcje. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w grupie pacjentów leczonych preparatem ZETIA 10 mg, które doprowadziły do przerwania leczenia i występowały z częstością większą niż placebo, były:

• Ból stawów (0,3%)
• Zawroty głowy (0,2%)
• Wzrost gamma-glutamylotransferazy (0,2%)

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (częstość ≥2% i większa niż w przypadku placebo) w bazie danych kontrolowanych badań klinicznych ZETIA z udziałem 2396 pacjentów w monoterapii były: zakażenie górnych dróg oddechowych (4,3%), biegunka (4,1%), ból stawów (3,0%), zapalenie zatok (2,8%) i ból kończyn (2,7%).

Badania koadministracji statynami

bazie danych kontrolowanych badań klinicznych ZETIA + statyną obejmującej 11 308 pacjentów, u których mediana czasu trwania leczenia wynosiła 8 tygodni (zakres od 0 do 112 tygodni), 4,0% pacjentów otrzymujących ZETIA + statynę i 3,3% pacjentów otrzymujących samą statynę przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w grupie pacjentów leczonych ZETIA + statyną, które doprowadziły do przerwania leczenia i występowały z częstością większą niż sama statyna, były:

• Wzrost aminotransferazy alaninowej (0,6%)
• Ból mięśni (0,5%)
• Zmęczenie, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, ból głowy i ból kończyn (każda po 0,2%)

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania ≥2% i większa niż w przypadku stosowania samej statyny) w bazie danych kontrolowanych badań klinicznych ZETIA + statyną z udziałem 11 308 pacjentów były: zapalenie nosogardzieli (3,7%), ból mięśni (3,2%), zakażenie górnych dróg oddechowych (2,9%). ), ból stawów (2,6%) i biegunka (2,5%).

Doświadczenie w badaniach klinicznych

Ponieważ badania kliniczne prowadzone są w bardzo zróżnicowanych warunkach, częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych leku nie może być bezpośrednio porównywana z częstością w badaniach klinicznych innego leku i może nie odzwierciedlać częstości obserwowanych w praktyce klinicznej.

Monoterapia

W 10 badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, 2396 pacjentów z pierwotną hiperlipidemią (zakres wieku 9-86 lat, 50% kobiet, 90% rasy kaukaskiej, 5% rasy czarnej, 3% Latynosów, 2% Azjatów) i podwyższonym stężeniem LDL-C byli leczeni preparatem ZETIA 10 mg/dobę przez medianę czasu trwania leczenia wynoszącą 12 tygodni (zakres od 0 do 39 tygodni).

W Tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane zgłaszane u ≥2% pacjentów leczonych preparatem ZETIA oraz z częstością większą niż placebo w kontrolowanych placebo badaniach preparatu ZETIA 10 mg, niezależnie od oceny związku przyczynowego.

TABELA 1: Kliniczne działania niepożądane występujące u ≥2% pacjentów leczonych preparatem ZETIA 10 mg z częstością występowania większą niż placebo, niezależnie od przyczyny

Częstość występowania rzadszych działań niepożądanych była porównywalna w przypadku preparatu ZETIA 10 mg i placebo.

Połączenie ze statyną

W 28 podwójnie ślepych, kontrolowanych badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo lub aktywnym) 11 308 pacjentów z pierwotną hiperlipidemią (zakres wieku 10-93 lata, 48% kobiet, 85% rasy kaukaskiej, 7% rasy czarnej, 4% latynosi, 3% Azjaci) i podwyższone stężenie LDL-C leczono preparatem ZETIA 10 mg/dobę jednocześnie lub dodawano do trwającego leczenia statynami przez medianę czasu trwania leczenia wynoszącą 8 tygodni (zakres od 0 do 112 tygodni).

Częstość kolejnych podwyższonych aktywności aminotransferaz (≥3 Ã GGN) była wyższa u pacjentów otrzymujących preparat ZETIA w dawce 10 mg ze statynami (1,3%) niż u pacjentów leczonych samymi statynami (0,4%). [Widzieć OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ]

Kliniczne działania niepożądane zgłaszane u ≥2% pacjentów leczonych preparatem ZETIA + statyną i z częstością większą niż statyną, niezależnie od oceny związku przyczynowego, przedstawiono w Tabeli 2.

TABELA 2: Kliniczne działania niepożądane występujące u ≥2% pacjentów leczonych preparatem ZETIA 10 mg w skojarzeniu ze statyną i z częstością większą niż statyna, niezależnie od przyczyny

Połączenie z fenofibratem

To badanie kliniczne z udziałem 625 pacjentów z mieszaną dyslipidemią (zakres wieku 20-76 lat, 44% kobiet, 79% rasy kaukaskiej, 0,1% rasy czarnej, 11% Latynosów, 5% Azjatów) leczonych przez okres do 12 tygodni oraz 576 pacjentów leczonych przez okres do 12 tygodni. dodatkowe 48 tygodni oceniano jednoczesne podawanie produktu ZETIA i fenofibratu. Badanie to nie zostało zaprojektowane do porównywania grup leczonych pod kątem rzadkich zdarzeń. Częstość występowania (95% CI) dla klinicznie istotnego zwiększenia (≥3 — GGN, kolejne) aktywności aminotransferaz wątrobowych wyniosła 4,5% (1,9; 8,8) i 2,7% (1,2; 5,4) dla monoterapii fenofibratem (n=188) i jednoczesnego stosowania produktu ZETIA odpowiednio z fenofibratem (n=183), skorygowanym o ekspozycję na leczenie. Odpowiednie wskaźniki częstości występowania cholecystektomii wynosiły 0,6% (95% CI: 0,0%, 3,1%) i 1,7% (95% CI: 0,6%, 4,0%) dla monoterapii fenofibratem i ZETIA 10 mg w skojarzeniu z fenofibratem [patrz INTERAKCJE Z LEKAMI ]. Liczba pacjentów poddanych jednoczesnemu leczeniu oraz monoterapii fenofibratem i ezetymibem była niewystarczająca do oceny ryzyka choroby pęcherzyka żółciowego. W żadnej z leczonych grup nie stwierdzono podwyższenia CPK > 10 — GGN.

Doświadczenie pomarketingowe

Ponieważ poniższe reakcje są zgłaszane dobrowolnie z populacji o niepewnej wielkości, generalnie nie jest możliwe wiarygodne oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowego z ekspozycją na lek.

Następujące dodatkowe działania niepożądane zostały zidentyfikowane po dopuszczeniu produktu ZETIA do obrotu:

Reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, wysypka i pokrzywka; rumień wielopostaciowy; ból stawów; ból mięśni; podwyższona fosfokinaza kreatynowa; miopatia/rabdomioliza [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ]; podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych; zapalenie wątroby; ból brzucha; małopłytkowość; zapalenie trzustki; mdłości; zawroty głowy; parestezje; depresja; ból głowy; kamica żółciowa; zapalenie pęcherzyka żółciowego.

INTERAKCJE Z LEKAMI

[Widzieć FARMAKOLOGIA KLINICZNA ]

Cyklosporyna

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu ZETIA 10 mg i cyklosporyny ze względu na zwiększoną ekspozycję na ezetymib i cyklosporynę. U pacjentów otrzymujących preparat ZETIA i cyklosporynę należy monitorować stężenia cyklosporyny.

Stopień zwiększenia ekspozycji na ezetymib może być większy u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. U pacjentów leczonych cyklosporyną należy dokładnie rozważyć potencjalne skutki zwiększonej ekspozycji na ezetymib podczas jednoczesnego stosowania z korzyściami płynącymi ze zmian stężenia lipidów powodowanych przez ezetymib.

Fibraty

Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa jednoczesnego podawania ezetymibu z fibratami innymi niż fenofibrat.

Fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, prowadząc do kamicy żółciowej. W badaniu przedklinicznym na psach ezetymib zwiększał stężenie cholesterolu w żółci pęcherzyka żółciowego [patrz Toksykologia niekliniczna ]. Jednoczesne podawanie produktu ZETIA z fibratami innymi niż fenofibrat nie jest zalecane do czasu odpowiedniego zbadania stosowania u pacjentów.

Fenofibrat

W przypadku podejrzenia kamicy żółciowej u pacjenta otrzymującego preparat ZETIA 10 mg i fenofibrat wskazane są badania pęcherzyka żółciowego i należy rozważyć alternatywne leczenie hipolipemizujące [patrz DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE oraz oznakowanie produktu dla fenofibratu].

Cholestyramina

Jednoczesne podawanie cholestyraminy zmniejszyło średnie pole pod krzywą (AUC) całkowitego ezetymibu o około 55%. Ta interakcja może zmniejszyć stopniową redukcję LDL-C w wyniku dodania ezetymibu do cholestyraminy.

Antykoagulanty kumaryny

W przypadku dodania ezetymibu do warfaryny, antykoagulantu kumaryny, należy odpowiednio monitorować Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (INR).

OSTRZEŻENIA

Zawarte jako część ŚRODKI OSTROŻNOŚCI Sekcja.

ŚRODKI OSTROŻNOŚCI

Stosuj ze statynami lub fenofibratem

Jednoczesne podawanie produktu ZETIA z konkretną statyną lub fenofibratem powinno być zgodne z oznakowaniem produktu dla tego leku.

Enzymy wątrobowe

kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących monoterapii częstość występowania kolejnych podwyższeń (≥3 x górna granica normy [GGN]) aktywności aminotransferaz wątrobowych była podobna w przypadku produktu ZETIA (0,5%) i placebo (0,3%).

W kontrolowanych skojarzonych badaniach klinicznych produktu ZETIA 10 mg, rozpoczętych jednocześnie ze statyną, częstość występowania kolejnych podwyższeń (≥3 x GGN) aktywności aminotransferaz wątrobowych wynosiła 1,3% u pacjentów leczonych produktem ZETIA podawanymi statynami i 0,4% u pacjentów leczonych samymi statynami. Te podwyższenia aktywności aminotransferaz były na ogół bezobjawowe, niezwiązane z cholestazą i powracały do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia lub kontynuowaniu leczenia. W przypadku jednoczesnego stosowania preparatu ZETIA ze statyną na początku leczenia należy wykonać testy wątrobowe zgodnie z zaleceniami statyny. W przypadku utrzymującego się wzrostu ALT lub AST ≥3 x GGN należy rozważyć odstawienie produktu ZETIA 10 mg i/lub statyny.

Miopatia/rabdomioliza

badaniach klinicznych nie stwierdzono nadmiernej miopatii ani rabdomiolizy związanej ze stosowaniem preparatu ZETIA 10 mg w porównaniu z odpowiednią grupą kontrolną (same placebo lub statyna). Jednak miopatia i rabdomioliza są znanymi działaniami niepożądanymi na statyny i inne leki hipolipemizujące. W badaniach klinicznych częstość występowania fosfokinazy kreatynowej (CPK) > 10 x GGN wynosiła 0,2% dla produktu ZETIA vs. 0,1% dla placebo i 0,1% dla produktu ZETIA podawanego w skojarzeniu ze statyną vs. 0,4% dla samych statyn. Ryzyko toksycznego działania na mięśnie szkieletowe wzrasta wraz z wyższymi dawkami statyn, podeszłym wiekiem (> 65 lat), niedoczynnością tarczycy, niewydolnością nerek oraz, w zależności od stosowanej statyny, równoczesnym stosowaniem innych leków.

Po wprowadzeniu produktu ZETIA do obrotu zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których rozwinęła się rabdomioliza, przed rozpoczęciem stosowania leku ZETIA przyjmowała statyny. Zgłaszano jednak występowanie rabdomiolizy podczas monoterapii preparatem ZETIA 10 mg oraz po dodaniu preparatu ZETIA 10 mg do leków, o których wiadomo, że wiążą się ze zwiększonym ryzykiem rabdomiolizy, takich jak fibraty. ZETIA i wszelkie statyny lub fibraty, które pacjent przyjmuje jednocześnie, należy natychmiast przerwać w przypadku rozpoznania lub podejrzenia miopatii. Obecność objawów mięśniowych i poziom CPK >10 x GGN wskazuje na miopatię.

Niewydolność wątroby

Ze względu na nieznane skutki zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, produkt ZETIA nie jest zalecany u tych pacjentów. [Widzieć FARMAKOLOGIA KLINICZNA ]

Informacje dotyczące poradnictwa dla pacjentów

Widzieć Zatwierdzone przez FDA oznakowanie pacjenta (INFORMACJE DLA PACJENTA).

Pacjentom należy zalecić przestrzeganie diety zalecanej przez Narodowy Program Edukacji Cholesterolowej (NCEP), regularnego programu ćwiczeń i okresowych badań panelu lipidowego na czczo.

Ból w mięśniach

Wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie ezetymibem należy poinformować o ryzyku wystąpienia miopatii i poinstruować, aby niezwłocznie zgłaszali wszelkie niewyjaśnione bóle, tkliwość lub osłabienie mięśni. Ryzyko takiego wystąpienia jest zwiększone podczas przyjmowania niektórych rodzajów leków. Pacjenci powinni omówić ze swoim lekarzem wszystkie leki, zarówno na receptę, jak i bez recepty.

Enzymy wątrobowe

Testy wątrobowe należy wykonać po dodaniu preparatu ZETIA 10 mg do terapii statynami i zgodnie z zaleceniami statyn.

Ciąża

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży podczas stosowania preparatu ZETIA dodanego do leczenia statynami. Omów z pacjentkami plany przyszłej ciąży i omów, kiedy przerwać terapię skojarzoną preparatem ZETIA 10 mg i statynami, jeśli starają się zajść w ciążę. Pacjentki należy pouczyć, że w przypadku zajścia w ciążę powinny przerwać leczenie skojarzone lekiem ZETIA 10 mg i statynami i skontaktować się z lekarzem.

Karmienie piersią

Kobietom karmiącym piersią należy zalecić, aby nie stosowały preparatu ZETIA dodanego do leczenia statynami. Pacjentkom z zaburzeniami lipidowymi i karmiącym piersią należy zalecić omówienie dostępnych opcji z personelem medycznym.

Toksykologia niekliniczna

rakotwórczość, mutageneza, upośledzenie płodności

Przeprowadzono 104-tygodniowe badanie rakotwórczości dietetycznej ezetymibu na szczurach w dawkach do 1500 mg/kg/dobę (mężczyźni) i 500 mg/kg/dobę (samice) (~20-krotność ekspozycji u ludzi przy dawce 10 mg na dobę na podstawie AUC0 -24h dla całkowitego ezetymibu). Przeprowadzono 104-tygodniowe badanie rakotwórczości dietetycznej ezetymibu na myszach w dawkach do 500 mg/kg/dobę (>150-krotność ekspozycji u ludzi po 10 mg na dobę na podstawie AUC0-24h dla całkowitego ezetymibu). Nie było statystycznie istotnego wzrostu częstości występowania nowotworów u szczurów lub myszy leczonych lekiem.

Nie zaobserwowano dowodów na mutagenność in vitro w teście mutagenności drobnoustrojów (Ames) z bakteriami Salmonella typhimurium i Escherichia coli z aktywacją metaboliczną lub bez. Nie zaobserwowano dowodów na klastogenność in vitro w teście aberracji chromosomowych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej z lub bez aktywacji metabolicznej. Ponadto nie było dowodów na genotoksyczność w teście mikrojądrowym u myszy in vivo.

badaniach płodności ezetymibu po podaniu doustnym (przez zgłębnik) przeprowadzonych na szczurach, nie stwierdzono toksycznego wpływu ezetymibu na reprodukcję w dawkach do 1000 mg/kg mc./dobę u samców i samic szczurów (~7-krotność ekspozycji u ludzi przy dawce 10 mg na dobę na podstawie AUC0- 24 godziny dla całkowitego ezetymibu).

Używaj w określonych populacjach

Ciąża

Ciąża Kategoria C

Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań ezetymibu u kobiet w ciąży. Ezetimib należy stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść przewyższa ryzyko dla płodu.

badaniach ezetymibu dotyczących rozwoju zarodka i płodu po podaniu doustnym (zgłębnikiem) przeprowadzonych na szczurach i królikach w trakcie organogenezy, nie stwierdzono działania letalnego dla zarodków w badanych dawkach (250, 500, 1000 mg/kg mc./dobę). U szczurów po podaniu 1000 mg/kg mc./dobę obserwowano zwiększoną częstość występowania częstych zmian w układzie kostnym płodu (dodatkowa para żeber piersiowych, nieskostniałe trzony kręgów szyjnych, skrócone żebra) (~10-krotność ekspozycji u ludzi przy dawce 10 mg na dobę na podstawie AUC0-24h dla całkowitego ezetymibu). U królików leczonych ezetymibem zaobserwowano zwiększoną częstość występowania pozapiersiowych żeber przy dawce 1000 mg/kg/dobę (150-krotność narażenia człowieka na dawkę 10 mg na dobę w oparciu o AUC0-24h dla całkowitego ezetymibu). Ezetimib przenikał przez łożysko, gdy ciężarnym szczurom i królikom podawano wielokrotne dawki doustne.

Badania wielokrotnych dawek ezetymibu podawanego w skojarzeniu ze statynami u szczurów i królików podczas organogenezy skutkują większą ekspozycją na ezetymib i statyny. W przypadku terapii skojarzonej w porównaniu z monoterapią objawy reprodukcyjne występują po niższych dawkach.

Wszystkie statyny są przeciwwskazane u kobiet w ciąży i karmiących. W przypadku podawania preparatu ZETIA 10 mg ze statyną kobiecie w wieku rozrodczym należy zapoznać się z kategorią ciąży i etykietą produktu dla statyny. [Zobacz PRZECIWWSKAZANIA]

Matki karmiące

Nie wiadomo, czy ezetymib przenika do mleka ludzkiego. W badaniach na szczurach ekspozycja na całkowity ezetymib u karmiących młodych szczeniąt wynosiła do połowy ekspozycji obserwowanej w osoczu matek. Ponieważ wiele leków przenika do mleka ludzkiego, należy zachować ostrożność przy podawaniu preparatu ZETIA 10 mg kobiecie karmiącej. Produktu ZETIA nie należy stosować u matek karmiących piersią, chyba że potencjalne korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko dla niemowlęcia.

Zastosowanie pediatryczne

Działanie preparatu ZETIA podawanego w skojarzeniu z simwastatyną (n=126) w porównaniu z monoterapią simwastatyną (n=122) oceniano u dorastających chłopców i dziewcząt z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH). W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu, po którym nastąpiła faza otwartej próby, 142 chłopców i 106 dziewcząt w wieku od 10 do 17 lat w wieku od 10 do 17 lat (średnia wieku 14,2 lat, 43% kobiet, 82% rasy kaukaskiej, 4% Azjatów, 2% rasy czarnej , 13% wielorasowych) z HeFH zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej preparat ZETIA 10 mg w skojarzeniu z simwastatyną lub simwastatyną w monoterapii. Włączenie do badania wymagało 1) wyjściowego poziomu LDL-C między 160 a 400 mg/dl oraz 2) historii medycznej i obrazu klinicznego zgodnego z HeFH. Średnia wyjściowa wartość LDL-C wynosiła 225 mg/dl (zakres: 161-351 mg/dl) w grupie ZETIA 10 mg w skojarzeniu z simwastatyną w porównaniu do 219 mg/dl (zakres: 149-336 mg/dl) w grupie otrzymującej simwastatynę Grupa. Pacjenci otrzymywali jednocześnie ZETIA i simwastatynę (10 mg, 20 mg lub 40 mg) lub simwastatynę w monoterapii (10 mg, 20 mg lub 40 mg) przez 6 tygodni, jednocześnie ZETIA i 40 mg simwastatyny lub 40 mg simwastatyny w monoterapii przez kolejnych 27 tygodni, a następnie przez kolejne 20 tygodni stosowano jednocześnie preparat ZETIA i simwastatynę (10 mg, 20 mg lub 40 mg) w otwartej próbie.

Wyniki badania w 6 tygodniu podsumowano w Tabeli 3. Wyniki z tygodnia 33 były zgodne z wynikami z tygodnia 6.

TABELA 3: Średnia procentowa różnica w tygodniu 6 między zbiorczym lekiem ZETIA 10 mg podawanym w skojarzeniu z grupą otrzymującą symwastatynę a zbiorczą grupą otrzymującą monoterapię symwastatyną u nastoletnich pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną

Od początku badania do końca 33. tygodnia przerwanie leczenia z powodu działania niepożądanego wystąpiło u 7 (6%) pacjentów w grupie ZETIA w skojarzeniu z simwastatyną oraz u 2 (2%) pacjentów w grupie simwastatyny w monoterapii.

trakcie badania podwyższenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (dwa kolejne pomiary dla ALT i/lub AST ≥3 x GGN) wystąpiło u czterech (3%) osób w grupie ZETIA 10 mg w skojarzeniu z simwastatyną i u dwóch (2%) osób w monoterapii simwastatyną Grupa. Podwyższenie CPK (≥10 x GGN) wystąpiło u dwóch (2%) osób w grupie otrzymującej preparat ZETIA w skojarzeniu z simwastatyną oraz u 0 osób w grupie otrzymującej monoterapię simwastatyną.

W tym ograniczonym kontrolowanym badaniu nie stwierdzono istotnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub dziewcząt ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt.

Nie badano u młodzieży jednoczesnego podawania produktu ZETIA 10 mg z symwastatyną w dawkach większych niż 40 mg/dobę. Ponadto ZETIA 10 mg nie była badana u pacjentów w wieku poniżej 10 lat ani u dziewcząt w wieku przedmiesiączkowym.

Na podstawie całkowitego ezetymibu (ezetymib + ezetimib-glukuronid) nie ma różnic farmakokinetycznych między młodzieżą a dorosłymi. Dane farmakokinetyczne w populacji pediatrycznej w wieku

Zastosowanie geriatryczne

Studia monoterapii

Spośród 2396 pacjentów, którzy otrzymywali preparat ZETIA 10 mg w badaniach klinicznych, 669 (28%) miało 65 lat i więcej, a 111 (5%) miało 75 lat i więcej.

Badania koadministracji statynami

Spośród 11 308 pacjentów, którzy otrzymywali ZETIA + statynę w badaniach klinicznych, 3587 (32%) miało co najmniej 65 lat, a 924 (8%) miało 75 lat i więcej.

Nie zaobserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności między tymi pacjentami a młodszymi pacjentami, a inne doniesienia kliniczne nie wykazały różnic w odpowiedziach między pacjentami starszymi i młodszymi, ale nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych osób starszych [patrz FARMAKOLOGIA KLINICZNA ].

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku stosowania w monoterapii nie jest konieczne dostosowanie dawki preparatu ZETIA 10 mg.

badaniu Study of Heart and Renal Protection (SHARP) z udziałem 9270 pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (6247 pacjentów niedializowanych z medianą kreatyniny w surowicy 2,5 mg/dl i medianą szacowanej szybkości przesączania kłębuszkowego 25,6 ml/min/1,73 m² oraz 3023 pacjentów dializowanych), częstość występowania poważnych zdarzeń niepożądanych, zdarzeń niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia w ramach badania lub zdarzeń niepożądanych o szczególnym znaczeniu (działania niepożądane dotyczące układu mięśniowo-szkieletowego, zaburzenia aktywności enzymów wątrobowych, incydenty nowotworowe) była podobna u pacjentów, którym kiedykolwiek przypisano ezetymib w dawce 10 mg plus symwastatyna 20 mg (n=4650) lub placebo (n=4620) w okresie obserwacji o medianie 4,9 roku. Jednakże, ponieważ zaburzenie czynności nerek jest czynnikiem ryzyka wystąpienia miopatii związanej ze statynami, dawki symwastatyny przekraczające 20 mg należy stosować ostrożnie i uważnie monitorować w przypadku jednoczesnego stosowania z produktem ZETIA u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Niewydolność wątroby

ZETIA nie jest zalecana u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI oraz FARMAKOLOGIA KLINICZNA ].

Produkt leczniczy ZETIA 10 mg podawany jednocześnie ze statyną jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnionym utrzymującym się podwyższeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych [patrz PRZECIWWSKAZANIA ; OSTRZEŻENIA I ŚRODKI oraz FARMAKOLOGIA KLINICZNA ].

PRZEDAWKOWAĆ

W badaniach klinicznych podawano ezetymib w dawce 50 mg/dobę 15 zdrowym osobom przez okres do 14 dni, 40 mg/dobę 18 pacjentom z pierwotną hiperlipidemią przez okres do 56 dni oraz 40 mg/dobę 27 pacjentom z homozygotyczną sitosterolemią przez 26 tygodni był ogólnie dobrze tolerowany. Jedna pacjentka z homozygotyczną sitosterolemią przypadkowo przedawkowała ezetymib 120 mg/dobę przez 28 dni bez zgłoszonych klinicznych lub laboratoryjnych działań niepożądanych.

W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące.

PRZECIWWSKAZANIA

ZETIA jest przeciwwskazana w następujących warunkach:

• Skojarzenie preparatu ZETIA 10 mg ze statyną jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnionym utrzymującym się podwyższeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych.
• Kobiety w ciąży lub mogące zajść w ciążę. Ponieważ statyny zmniejszają syntezę cholesterolu i prawdopodobnie syntezę innych substancji biologicznie czynnych pochodzących z cholesterolu, ZETIA w połączeniu ze statyną może powodować uszkodzenie płodu u kobiet w ciąży. Ponadto nie ma widocznych korzyści z leczenia w czasie ciąży, a bezpieczeństwo u kobiet w ciąży nie zostało ustalone. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania tego leku, powinna zostać poinformowana o potencjalnym zagrożeniu dla płodu i braku znanych korzyści klinicznych związanych z dalszym stosowaniem leku w czasie ciąży. [Widzieć Stosowanie w określonych populacjach ]
• Matki karmiące. Ponieważ statyny mogą przenikać do mleka matki, a statyny mogą powodować poważne działania niepożądane u karmionych niemowląt, kobietom, które wymagają leczenia preparatem ZETIA w skojarzeniu ze statyną, należy odradzić karmienie niemowląt [patrz Stosowanie w określonych populacjach ].
• Pacjenci ze stwierdzoną nadwrażliwością na którykolwiek składnik tego produktu. Podczas stosowania produktu ZETIA zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy, wysypkę i pokrzywkę [patrz DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE ].

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanizm akcji

Ezetimib obniża poziom cholesterolu we krwi poprzez hamowanie wchłaniania cholesterolu przez jelito cienkie. W 2-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią preparat ZETIA 10 mg hamował wchłanianie jelitowego cholesterolu o 54% w porównaniu z placebo. ZETIA nie miała klinicznie znaczącego wpływu na stężenie w osoczu witamin rozpuszczalnych w tłuszczach A, D i E (w badaniu 113 pacjentów) i nie zaburzała wytwarzania hormonów steroidowych kory nadnerczy (w badaniu 118 pacjentów).

Zawartość cholesterolu w wątrobie pochodzi głównie z trzech źródeł. Wątroba może syntetyzować cholesterol, pobierać cholesterol z krwi z krążących lipoprotein lub pobierać cholesterol wchłaniany przez jelito cienkie. Cholesterol jelitowy pochodzi głównie z cholesterolu wydzielanego z żółcią iz cholesterolu pokarmowego.

Mechanizm działania ezetymibu różni się od innych klas związków obniżających poziom cholesterolu (statyny, sekwestranty kwasów żółciowych [żywice], pochodne kwasu fibrynowego i stanole roślinne). Wykazano, że celem molekularnym ezetymibu jest transporter steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), który bierze udział w jelitowym wychwytywaniu cholesterolu i fitosteroli.

Ezetimib nie hamuje syntezy cholesterolu w wątrobie ani nie zwiększa wydalania kwasów żółciowych. Zamiast tego ezetymib lokalizuje się na rąbku szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu, co prowadzi do zmniejszenia dostarczania cholesterolu jelitowego do wątroby. Powoduje to zmniejszenie zapasów cholesterolu w wątrobie i zwiększenie usuwania cholesterolu z krwi; ten odrębny mechanizm jest komplementarny do statyn i fenofibratu [zob Studia kliniczne ].

Farmakodynamika

Badania kliniczne wykazały, że podwyższone poziomy całkowitego C, LDL-C i Apo B, głównego składnika białkowego LDL, sprzyjają miażdżycy u ludzi. Ponadto obniżone poziomy HDL-C są związane z rozwojem miażdżycy. Badania epidemiologiczne wykazały, że chorobowość i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych zależy bezpośrednio od poziomu C całkowitego i LDL-C i odwrotnie z poziomem HDL-C. Podobnie jak LDL, wzbogacone w cholesterol lipoproteiny bogate w triglicerydy, w tym lipoproteiny o bardzo małej gęstości (VLDL), lipoproteiny o średniej gęstości (IDL) i pozostałości, mogą również sprzyjać miażdżycy. Nie ustalono niezależnego wpływu podniesienia HDL-C lub obniżenia TG na ryzyko zachorowalności i śmiertelności z powodu chorób wieńcowych i sercowo-naczyniowych.

ZETIA zmniejsza C całkowity, LDL-C, Apo B, nie-HDL-C i TG oraz zwiększa HDL-C u pacjentów z hiperlipidemią. Podawanie preparatu ZETIA 10 mg ze statyną jest skuteczne w poprawie całkowitego stężenia C, LDL-C, Apo B, nie-HDL-C, TG i HDL-C w surowicy poza obydwoma rodzajami leczenia. Podawanie produktu ZETIA 10 mg z fenofibratem jest skuteczne w poprawie stężenia całkowitego C, LDL-C, Apo B i nie-HDL-C w surowicy u pacjentów z mieszaną hiperlipidemią w porównaniu z każdym z tych leków. Nie ustalono wpływu ezetymibu podawanego w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną lub fenofibratem na chorobowość i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ezetymib jest wchłaniany i w znacznym stopniu sprzężony z farmakologicznie czynnym fenolowym glukuronidem (glukuronidem ezetymibu). Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg produktu ZETIA 10 mg dorosłym na czczo średnie maksymalne stężenie ezetymibu w osoczu (Cmax) wynoszące 3,4 do 5,5 ng/ml było osiągane w ciągu 4 do 12 godzin (Tmax). Średnie wartości Cmax ezetymibu-glukuronidu wynoszące od 45 do 71 ng/ml osiągnięto między 1 a 2 godziną (Tmax). Nie było istotnego odchylenia od proporcjonalności dawki między 5 a 20 mg. Nie można określić bezwzględnej biodostępności ezetymibu, ponieważ związek jest praktycznie nierozpuszczalny w środowisku wodnym odpowiednim do wstrzykiwania.

Wpływ pokarmu na wchłanianie doustne

Jednoczesne podawanie pokarmu (posiłki wysokotłuszczowe lub beztłuszczowe) nie miało wpływu na stopień wchłaniania ezetymibu podawanego w postaci tabletek ZETIA 10 mg. Wartość C ezetymibu wzrosła o 38% przy spożywaniu posiłków wysokotłuszczowych. ZETIA może być podawana z jedzeniem lub bez jedzenia.

Dystrybucja

Ezetimib i glukuronid ezetymibu w dużym stopniu (> 90%) wiążą się z białkami osocza ludzkiego.

Metabolizm i wydalanie

Ezetimib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i wątrobie poprzez sprzęganie z glukuronidami (reakcja fazy II), a następnie jest wydalany z żółcią i nerkami. U wszystkich ocenianych gatunków zaobserwowano minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja fazy I).

U ludzi ezetymib jest szybko metabolizowany do glukuronidu ezetymibu. Ezetimib i ezetymibeglukuronid są głównymi związkami będącymi pochodnymi leku wykrywanymi w osoczu, stanowiącymi odpowiednio około 10 do 20% i 80 do 90% całkowitego leku w osoczu. Zarówno ezetymib, jak i ezetimib-glukuronid są eliminowane z osocza z okresem półtrwania wynoszącym około 22 godziny zarówno dla ezetymibu, jak i ezetymibeglukuronidu. Profile stężenia w osoczu w czasie wykazują wiele pików, co sugeruje recykling jelitowo-wątrobowy.

Po podaniu doustnym 14C-ezetymibu (20 mg) ludziom, całkowity ezetymib (ezetymib + ezetymib-glukuronid) stanowił około 93% całkowitej radioaktywności w osoczu. Po 48 godzinach nie było wykrywalnych poziomów radioaktywności w osoczu.

Około 78% i 11% podanej radioaktywności odzyskano odpowiednio w kale i moczu w ciągu 10-dniowego okresu zbierania. Ezetimib był głównym składnikiem w kale i stanowił 69% podanej dawki, podczas gdy glukuronid ezetymibu był głównym składnikiem w moczu i stanowił 9% podanej dawki.

Określone populacje

Pacjenci geriatryczni: W badaniu z zastosowaniem wielokrotnych dawek ezetymibu podawanego 10 mg raz na dobę przez 10 dni całkowite stężenie ezetymibu w osoczu było około 2-krotnie większe u starszych (≥65 lat) zdrowych osób w porównaniu do młodszych osób.

Pacjenci pediatryczni: [Widzieć Stosowanie w określonych populacjach ]

Płeć: badaniu z zastosowaniem dawek wielokrotnych, w których ezetymib podawano 10 mg raz na dobę przez 10 dni, stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu były nieznacznie wyższe (

Wyścig: Na podstawie metaanalizy badań farmakokinetycznych z wielokrotnymi dawkami nie stwierdzono różnic farmakokinetycznych między osobami rasy czarnej i rasy kaukaskiej. Badania z udziałem osób pochodzenia azjatyckiego wykazały, że farmakokinetyka ezetymibu była podobna do farmakokinetyki obserwowanej u osób rasy kaukaskiej.

Niewydolność wątroby: Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu, średnia wartość AUC dla całkowitego ezetymibu wzrosła około 1,7-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5 do 6 punktów w skali Child-Pugh) w porównaniu z osobami zdrowymi. Średnie wartości AUC dla całkowitego ezetymibu i ezetymibu były zwiększone odpowiednio około 3 do 4 razy i 5 do 6 razy u pacjentów z umiarkowanymi (w skali Child-Pugh 7 do 9) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh). 10 do 15). W 14-dniowym badaniu z zastosowaniem dawek wielokrotnych (10 mg na dobę) u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby średnie wartości AUC dla całkowitego ezetymibu i ezetymibu były zwiększone około 4-krotnie w 1. i 14. dniu w porównaniu do zdrowych osób. Ze względu na nieznane skutki zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, produkt ZETIA nie jest zalecany u tych pacjentów [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ].

Zaburzenia czynności nerek: Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu u pacjentów z ciężką chorobą nerek (n=8; średni CrCl ≥ 30 ml/min/1,73 m²), średnie wartości AUC dla całkowitego ezetymibu, glukuronidu ezetymibu i ezetymibu wzrosły o około 1,5 -krotnie w porównaniu ze zdrowymi osobnikami (n=9).

Interakcje leków

[Zobacz też INTERAKCJE Z LEKAMI ]

ZETIA 10 mg nie miała znaczącego wpływu na serię leków próbnych (kofeina, dekstrometorfan, tolbutamid i midazolam dożylnie), o których wiadomo, że są metabolizowane przez cytochrom P450 (1A2, 2D6, 2C8/9 i 3A4) w badaniu „koktajlowym” z udziałem dwunastu zdrowych dorosłych mężczyzn. Wskazuje to, że ezetymib nie jest ani inhibitorem, ani induktorem tych izoenzymów cytochromu P450 i jest mało prawdopodobne, aby ezetymib wpływał na metabolizm leków metabolizowanych przez te enzymy.

TABELA 4: Wpływ jednocześnie podawanych leków na całkowity ezetymib

TABELA 5: Wpływ jednoczesnego podawania ezetymibu na ogólnoustrojową ekspozycję na inne leki

Toksykologia i/lub farmakologia zwierząt

Działanie hipocholesterolemiczne ezetymibu oceniano w modelach metabolizmu ludzkiego cholesterolu u małp Rhesus, psów, szczurów i myszy karmionych cholesterolem. Stwierdzono, że ezetymib ma wartość ED50 0,5 μg/kg/dzień dla hamowania wzrostu poziomu cholesterolu w osoczu u małp. Wartości ED50 u psów, szczurów i myszy wynosiły odpowiednio 7, 30 i 700 μg/kg/dzień. Wyniki te są zgodne z faktem, że ZETIA jest silnym inhibitorem wchłaniania cholesterolu.

W modelu szczurzym, w którym metabolit glukuronidowy ezetymibu (SCH 60663) był podawany dodwunastniczo, metabolit był tak samo silny jak związek macierzysty (SCH 58235) w hamowaniu wchłaniania cholesterolu, co sugeruje, że metabolit glukuronidowy miał aktywność podobną do macierzystego lek.

miesięcznych badaniach na psach, którym podawano ezetymib (0,03 do 300 mg/kg/dobę), stężenie cholesterolu w żółci wzrosło około 2- do 4-krotnie. Jednak dawka 300 mg/kg/dzień podawana psom przez rok nie powodowała tworzenia się kamieni żółciowych ani żadnych innych niekorzystnych skutków dla wątroby i dróg żółciowych. W 14-dniowym badaniu na myszach, którym podawano ezetymib (0,3 do 5 mg/kg/dobę) i karmiono dietą niskotłuszczową lub bogatą w cholesterol, stężenie cholesterolu w żółci pęcherzyka żółciowego było odpowiednio niezmienione lub zmniejszone do normalnego poziomu.

Przeprowadzono serię ostrych badań przedklinicznych w celu określenia selektywności preparatu ZETIA w hamowaniu wchłaniania cholesterolu. Ezetimib hamował wchłanianie 14C-cholesterolu bez wpływu na wchłanianie triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu ani rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A i D.

trwających od 4 do 12 tygodni badaniach toksyczności na myszach ezetymib nie indukował enzymów metabolizujących leki cytochromu P450. W badaniach toksyczności u szczurów, psów i królików obserwowano interakcje farmakokinetyczne ezetymibu ze statynami (rodzice lub ich aktywne metabolity hydroksykwasów).

Studia kliniczne

Hiperlipidemia pierwotna

ZETIA 10 mg obniża całkowity C, LDL-C, Apo B, nie-HDL-C i TG oraz zwiększa HDL-C u pacjentów z hiperlipidemią. Odpowiedź od maksymalnej do niemal maksymalnej osiąga się zazwyczaj w ciągu 2 tygodni i utrzymuje się podczas przewlekłej terapii.

Monoterapia

W dwóch wieloośrodkowych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo, 12-tygodniowych badaniach z udziałem 1719 pacjentów z pierwotną hiperlipidemią, ZETIA znacząco obniżyła całkowity C, LDL-C, Apo B, nie-HDL-C i TG oraz podwyższyła HDL-C C w porównaniu do placebo (patrz Tabela 6). Zmniejszenie stężenia LDL-C było spójne w zależności od wieku, płci i wyjściowego stężenia LDL-C.

TABELA 6: Odpowiedź na lek ZETIA 10 mg u pacjentów z pierwotną hiperlipidemią (średnia zmiana procentowa w stosunku do wartości początkowej nieleczonej†)

Połączenie ze statynami

ZETIA 10 mg dodana do trwającej terapii statynami

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, 8-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, 769 pacjentów z pierwotną hiperlipidemią, rozpoznaną chorobą wieńcową lub wieloma czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, którzy już otrzymywali statynę w monoterapii, ale nie osiągnęli docelowego poziomu LDL NCEP ATP II Cel -C został losowo przydzielony do grupy otrzymującej ZETIA 10 mg lub placebo jako dodatek do aktualnie stosowanej statyny.

ZETIA 10 mg, dodana do trwającej terapii statynami, znacząco obniżyła całkowity C, LDL-C, Apo B, nie-HDL-C i TG oraz zwiększyła HDL-C w porównaniu ze statyną podaną samą (patrz Tabela 7). Redukcje LDL-C wywołane przez preparat ZETIA 10 mg były ogólnie spójne we wszystkich statynach.

TABELA 7: Odpowiedź na dodanie leku ZETIA 10 mg do trwającego leczenia statynami u pacjentów z hiperlipidemią (średnia zmiana % w stosunku do wartości wyjściowej leczonej ‡)

ZETIA inicjowana jednocześnie ze statyną

czterech 12-tygodniowych wieloośrodkowych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach u 2382 pacjentów z hiperlipidemią preparat ZETIA lub placebo podawano w monoterapii lub z różnymi dawkami atorwastatyny, simwastatyny, prawastatyny lub lowastatyny.

Gdy porównano wszystkich pacjentów otrzymujących ZETIA ze statyną ze wszystkimi otrzymującymi samą odpowiednią statynę, ZETIA 10 mg istotnie obniżyła C całkowity, LDL-C, Apo B, nie-HDL-C i TG oraz, z wyjątkiem prawastatyny. , podwyższył HDL-C w porównaniu do samej statyny. Redukcje LDL-C wywołane przez preparat ZETIA 10 mg były ogólnie spójne we wszystkich statynach. (Patrz przypis , tabele 8 do 11.)

TABELA 8: Odpowiedź na jednoczesne leczenie ZETIA 10 mg i atorwastatyną u pacjentów z pierwotną hiperlipidemią (średnia zmiana procentowa w stosunku do wartości początkowej nieleczonej†)

TABELA 9: Odpowiedź na leki ZETIA 10 mg i symwastatynę rozpoczęte jednocześnie u pacjentów z pierwotną hiperlipidemią (średnia zmiana procentowa w stosunku do wartości początkowej nieleczonej†)

TABELA 10: Odpowiedź na leki ZETIA i prawastatynę rozpoczęte jednocześnie u pacjentów z pierwotną hiperlipidemią (średnia zmiana procentowa w stosunku do wartości początkowej nieleczonej†)

TABELA 11: Odpowiedź na leczenie ZETIA i lowastatyną rozpoczęte jednocześnie u pacjentów z pierwotną hiperlipidemią (średnia zmiana procentowa w stosunku do wartości początkowej nieleczonej†)

Połączenie z fenofibratem

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z mieszaną hiperlipidemią 625 pacjentów było leczonych przez okres do 12 tygodni, a 576 przez dodatkowe 48 tygodni. W 12-tygodniowym badaniu pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo, sam preparat ZETIA, sam fenofibrat 160 mg lub fenofibrat ZETIA 10 mg i 160 mg. Po zakończeniu 12-tygodniowego badania kwalifikujących się pacjentów przydzielono do leczenia preparatem ZETIA w skojarzeniu z fenofibratem lub monoterapią fenofibratem przez dodatkowe 48 tygodni.

ZETIA 10 mg podawana jednocześnie z fenofibratem istotnie obniżała całkowity C, LDL-C, Apo B i non-HDL-C w porównaniu z fenofibratem podawanym w monoterapii. Procentowy spadek TG i procentowy wzrost HDLC dla produktu ZETIA podawanego jednocześnie z fenofibratem były porównywalne do tych dla samego fenofibratu (patrz Tabela 12).

TABELA 12: Odpowiedź na leczenie ZETIA 10 mg i fenofibratem rozpoczęte jednocześnie u pacjentów z mieszaną hiperlipidemią (średnia zmiana % w stosunku do wartości początkowej nieleczonej† po 12 tygodniach†)

Zmiany w lipidowych punktach końcowych po dodatkowych 48 tygodniach leczenia produktem ZETIA w skojarzeniu z fenofibratem lub samym fenofibratem były zgodne z danymi z 12 tygodni przedstawionymi powyżej.

Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia (HoFH)

Przeprowadzono badanie oceniające skuteczność preparatu ZETIA w leczeniu HoFH. Do tego podwójnie ślepego, randomizowanego, 12-tygodniowego badania włączono 50 pacjentów z kliniczną i/lub genotypową diagnozą HoFH, z towarzyszącą aferezą LDL lub bez, otrzymujących już atorwastatynę lub simwastatynę (40 mg). Pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednej z trzech grup terapeutycznych: atorwastatyna lub simwastatyna (80 mg), ZETIA 10 mg podawana z atorwastatyną lub simwastatyną (40 mg) lub ZETIA podawana z atorwastatyną lub simwastatyną (80 mg). Ze względu na zmniejszoną biodostępność ezetymibu u pacjentów jednocześnie otrzymujących cholestyraminę [patrz INTERAKCJE Z LEKAMI ], ezetymib podawano co najmniej 4 godziny przed lub po podaniu żywic. Średnie wyjściowe stężenie cholesterolu LDL-C wynosiło 341 mg/dl u pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej atorwastatynę 80 mg lub simwastatynę w monoterapii oraz 316 mg/dl w grupie zrandomizowanej do grupy ZETIA 10 mg z atorwastatyną 40 lub 80 mg lub simwastatyną 40 lub 80 mg. ZETIA 10 mg podawana z atorwastatyną lub simwastatyną (grupy 40 i 80 mg statyn, połączone) istotnie obniżyła LDL-C (21%) w porównaniu ze zwiększeniem dawki simwastatyny lub atorwastatyny w monoterapii z 40 do 80 mg (7%). U osób leczonych preparatem ZETIA 10 mg plus 80 mg atorwastatyny lub ZETIA 10 mg plus 80 mg simwastatyny stężenie LDL-C zmniejszyło się o 27%.

Homozygotyczna sitosterolemia (fitosterolemia)

Przeprowadzono badanie mające na celu ocenę skuteczności preparatu ZETIA w leczeniu homozygotycznej sitosterolemii. W tym wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, 8-tygodniowym badaniu 37 pacjentów z homozygoussitosterolemią z podwyższonym poziomem sitosterolu w osoczu (> 5 mg/dl) przy obecnym schemacie terapeutycznym (dieta, żywice wiążące kwasy żółciowe, statyny, Pomostowanie jelita krętego i (lub) afereza LDL) zostały losowo przydzielone do grupy otrzymującej ZETIA (n=30) lub placebo (n=7). Ze względu na zmniejszoną biodostępność ezetymibu u pacjentów jednocześnie otrzymujących cholestyraminę [patrz INTERAKCJE Z LEKAMI ], ezetymib podawano co najmniej 2 godziny przed lub 4 godziny po podaniu żywic. Wyłączając jednego pacjenta otrzymującego aferezę LDL, ZETIA znacząco obniżyła poziom sitosterolu i kampesterolu w osoczu, odpowiednio o 21% i 24% w stosunku do wartości wyjściowej. W przeciwieństwie do tego, pacjenci, którzy otrzymywali placebo mieli wzrost stężenia sitosterolu i kampesterolu odpowiednio o 4% i 3% w stosunku do wartości wyjściowej. U pacjentów leczonych preparatem ZETIA 10 mg średnie poziomy steroli roślinnych w osoczu były stopniowo zmniejszane w trakcie badania. Nie ustalono wpływu zmniejszenia stężenia sitosterolu i kampesterolu w osoczu na zmniejszenie ryzyka zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Zmniejszenie stężenia sitosterolu i kampesterolu było spójne u pacjentów przyjmujących preparat ZETIA 10 mg jednocześnie z sekwestrantami kwasów żółciowych (n=8) i u pacjentów nieotrzymujących jednocześnie sekwestrantów kwasów żółciowych (n=21).

Ograniczenia użytkowania

Nie określono wpływu produktu ZETIA 10 mg na chorobowość i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.

INFORMACJA O PACJENCIE

ZETIA® (ezetymib) Tabletki

Informacje dla pacjenta dotyczące ZETIA (zet´-ea)

Nazwa ogólna: ezetymibe (e-zet´-e-mib)

Przeczytaj uważnie te informacje przed rozpoczęciem przyjmowania leku ZETIA® i za każdym razem, gdy otrzymujesz więcej leku ZETIA. Mogą pojawić się nowe informacje. Ta informacja nie zastępuje rozmowy z lekarzem na temat swojego stanu zdrowia lub leczenia. W przypadku jakichkolwiek pytań dotyczących leku ZETIA należy zwrócić się do lekarza. Tylko lekarz może określić, czy ZETIA jest dla Ciebie odpowiednia.

Co to jest ZETIA?

ZETIA to lek stosowany w celu obniżenia poziomu cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL (złego) we krwi. ZETIA jest przeznaczona dla pacjentów, którzy nie mogą kontrolować poziomu cholesterolu wyłącznie za pomocą diety i ćwiczeń fizycznych. Może być stosowany samodzielnie lub z innymi lekami w leczeniu wysokiego poziomu cholesterolu. Podczas przyjmowania tego leku należy pozostać na diecie obniżającej poziom cholesterolu.

ZETIA działa w celu zmniejszenia ilości cholesterolu wchłanianego przez organizm. ZETIA 10mg nie pomaga schudnąć. Nie wykazano, aby lek ZETIA 10 mg zapobiegał chorobom serca lub zawałom serca.

Aby uzyskać więcej informacji na temat cholesterolu, zobacz „Co powinienem wiedzieć o wysokim poziomie cholesterolu?” w dalszej części.

Kto nie powinien przyjmować leku ZETIA 10mg?

• Nie należy przyjmować leku ZETIA 10 mg w przypadku uczulenia na ezetymib, substancję czynną leku ZETIA lub składniki nieaktywne. Aby zapoznać się z listą składników nieaktywnych, zobacz sekcję „Składniki nieaktywne” poniżej.
• Jeśli u pacjenta występuje czynna choroba wątroby, nie należy przyjmować leku ZETIA 10 mg podczas przyjmowania leków obniżających stężenie cholesterolu, zwanych statynami.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie powinny przyjmować leku ZETIA podczas przyjmowania statyn.
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji, aby zapobiec ciąży podczas stosowania leku ZETIA dodanego do terapii statynami.

ZETIA nie była badana u dzieci w wieku poniżej 10 lat.

O czym powinienem powiedzieć lekarzowi przed i podczas przyjmowania leku ZETIA 10mg?

Poinformuj swojego lekarza o wszelkich lekach wydawanych na receptę i bez recepty, które przyjmujesz lub planujesz brać, w tym o lekach naturalnych lub ziołowych.

Poinformuj swojego lekarza o wszystkich swoich schorzeniach, w tym alergiach.

Należy poinformować lekarza, jeśli:

• kiedykolwiek miał problemy z wątrobą. ZETIA 10mg może nie być dla Ciebie odpowiedni.
• są w ciąży lub planują zajść w ciążę. Lekarz omówi z Tobą, czy lek ZETIA 10 mg jest odpowiedni dla Ciebie.
• karmią piersią. Nie wiemy, czy lek ZETIA 10 mg może przedostać się do dziecka poprzez mleko. Lekarz omówi z Tobą, czy lek ZETIA 10 mg jest odpowiedni dla Ciebie.
• odczuwać niewyjaśniony ból, tkliwość lub osłabienie mięśni.

Jak powinienem przyjmować lek ZETIA 10mg?

• Lek ZETIA należy przyjmować raz dziennie, z jedzeniem lub bez. Łatwiej będzie pamiętać o zażyciu dawki, jeśli robisz to codziennie o tej samej porze, na przykład podczas śniadania, kolacji lub przed snem. Jeśli pacjent przyjmuje również inny lek obniżający poziom cholesterolu, należy zapytać lekarza, czy można przyjmować je w tym samym czasie.
• Jeśli zapomnisz o przyjęciu leku ZETIA, zażyj go tak szybko, jak sobie o tym przypomni. Nie należy jednak przyjmować więcej niż jednej dawki leku ZETIA dziennie.
• Podczas przyjmowania leku ZETIA należy kontynuować dietę obniżającą poziom cholesterolu. Zapytaj swojego lekarza, czy potrzebujesz informacji o diecie.
• Należy kontynuować przyjmowanie leku ZETIA 10 mg, chyba że lekarz zaleci przerwanie leczenia. Ważne jest, aby kontynuować przyjmowanie leku ZETIA 10 mg, nawet jeśli nie odczuwasz nudności.
• Regularnie konsultuj się z lekarzem, aby sprawdzić poziom cholesterolu i sprawdzić, czy nie występują skutki uboczne. Lekarz może wykonać badania krwi w celu sprawdzenia wątroby przed rozpoczęciem przyjmowania leku ZETIA ze statyną oraz w trakcie leczenia.

Jakie są możliwe skutki uboczne leku ZETIA?

badaniach klinicznych pacjenci zgłaszali niewiele działań niepożądanych podczas przyjmowania leku ZETIA. Obejmowały one biegunkę, bóle stawów i uczucie zmęczenia.

Pacjenci doświadczali poważnych problemów z mięśniami podczas przyjmowania leku ZETIA 10 mg, zwykle po dodaniu preparatu ZETIA 10 mg do statyn. Jeśli podczas stosowania leku ZETIA wystąpi niewyjaśniony ból, tkliwość lub osłabienie mięśni, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Musisz to zrobić szybko, ponieważ w rzadkich przypadkach te problemy z mięśniami mogą być poważne, a ich rozpad skutkuje uszkodzeniem nerek.

Dodatkowo zgłaszano następujące działania niepożądane w przypadku ogólnego stosowania: reakcje alergiczne (które mogą wymagać natychmiastowego leczenia), w tym obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła, który może powodować trudności w oddychaniu lub przełykaniu, wysypkę i pokrzywkę ; wypukła czerwona wysypka, czasami ze zmianami w kształcie tarczy; ból stawu; bóle mięśni; zmiany w niektórych laboratoryjnych badaniach krwi; problemy z wątrobą; ból brzucha; zapalenie trzustki; mdłości; zawroty głowy; mrowienie; depresja; ból głowy; kamienie żółciowe; zapalenie pęcherzyka żółciowego.

Należy poinformować lekarza o tych lub innych problemach zdrowotnych podczas stosowania leku ZETIA. Aby uzyskać pełną listę działań niepożądanych, zapytaj lekarza lub farmaceutę.

Co powinienem wiedzieć o wysokim poziomie cholesterolu?

Cholesterol to rodzaj tłuszczu znajdującego się we krwi. Twój cholesterol całkowity składa się z cholesterolu LDL i HDL.

Cholesterol LDL nazywany jest „złym” cholesterolem, ponieważ może gromadzić się w ścianach tętnic i tworzyć płytkę nazębną. Z biegiem czasu nagromadzenie płytki nazębnej może powodować zwężenie tętnic. To zwężenie może spowolnić lub zablokować przepływ krwi do serca, mózgu i innych narządów. Wysoki poziom cholesterolu LDL jest główną przyczyną chorób serca i jedną z przyczyn udaru mózgu.

Cholesterol HDL nazywany jest „dobrym” cholesterolem, ponieważ zapobiega gromadzeniu się złego cholesterolu w tętnicach.

Trójglicerydy to również tłuszcze znajdujące się we krwi.

Ogólne informacje o ZETII

Czasami przepisuje się leki na schorzenia, które nie są wymienione w ulotkach informacyjnych dla pacjentów. Nie należy stosować leku ZETIA 10 mg w stanach, na które nie został przepisany. Nie podawaj ZETII innym osobom, nawet jeśli cierpią na ten sam stan, co Ty. Może im to zaszkodzić.

To podsumowanie najważniejszych informacji o ZETII. Jeśli chcesz uzyskać więcej informacji, porozmawiaj ze swoim lekarzem. Możesz poprosić farmaceutę lub lekarza o informacje na temat leku ZETIA 10mg, które są przeznaczone dla pracowników służby zdrowia.

Nieaktywne składniki :

Kroskarmeloza sodowa, laktoza jednowodna, stearynian magnezu, celuloza mikrokrystaliczna, powidon i laurylosiarczan sodu.