Neoral 25mg, 100mg Cyclosporine Zastosowanie, skutki uboczne i dawkowanie. Cena w aptece internetowej. Leki generyczne bez recepty.

Co to jest Neoral 25mg i jak się go stosuje?

Neoral 25mg jest lekiem na receptę stosowanym w profilaktyce zapobiegającej odrzuceniu narządu po przeszczepie oraz w leczeniu objawów reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycy. Neoral można stosować samodzielnie lub z innymi lekami.

Neoral należy do klasy leków zwanych DMARDs, immunomodulatory; leki immunosupresyjne; Inhibitory kalcyneuryny.

Nie wiadomo, czy Neoral 25 mg jest bezpieczny i skuteczny u dzieci.

Jakie są możliwe skutki uboczne leku Neoral?

Neoral może powodować poważne skutki uboczne, w tym:

• pokrzywka,
• trudności w oddychaniu,
• obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła,
• problemy z mową, myślami, widzeniem lub ruchem mięśni,
• konfiskata,
• silny ból głowy,
• rozmazany obraz,
• walenie w szyję lub uszy,
• blada skóra,
• łatwe siniaki,
• nietypowe krwawienie,
• mdłości,
• słabość,
• mrowienie uczucie,
• ból w klatce piersiowej,
• nieregularne bicie serca,
• utrata ruchu,
• małe lub brak oddawania moczu,
• obrzęk stóp lub kostek,
• czuć się zmęczonym,
• duszność,
• utrata apetytu,
• ból brzucha (prawa górna strona),
• zażółcenie skóry lub oczu,
• gorączka,
• dreszcze,
• Objawy grypy,
• owrzodzenia jamy ustnej,
• owrzodzenia skóry,
• ból gardła i
• kaszel

Natychmiast uzyskaj pomoc medyczną, jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych powyżej objawów.

Najczęstsze działania niepożądane leku Neoral to:

• drżenie lub drżenie,
• trądzik,
• zwiększony wzrost owłosienia twarzy lub ciała,
• podwyższone ciśnienie krwi,
• mdłości,
• biegunka i
• opuchnięte lub bolesne dziąsła

Poinformuj lekarza, jeśli wystąpią jakiekolwiek skutki uboczne, które Ci przeszkadzają lub które nie ustępują.

To nie wszystkie możliwe skutki uboczne leku Neoral. Aby uzyskać więcej informacji, skontaktuj się z lekarzem lub farmaceutą.

Zadzwoń do lekarza, aby uzyskać poradę medyczną na temat skutków ubocznych. Możesz zgłosić skutki uboczne do FDA pod numerem 1-800-FDA-1088.

OPIS

Neoral® to doustny preparat cyklosporyny, który natychmiast tworzy mikroemulsję w środowisku wodnym.

Cyklosporyna, składnik aktywny preparatu Neoral®, jest cyklicznym polipeptydowym środkiem immunosupresyjnym składającym się z 11 aminokwasów. Jest produkowany jako metabolit przez gatunek grzyba Beauveria nivea.

Chemicznie cyklosporyna jest oznaczona jako [R-[R*,R*-(E)]]-cykliczna-(L-alanylo-D-alanylo-N-metylo-L-leucyloN-metylo-L-leucylo-N-metylo) -L-walilo-3-hydroksy-N,4-dimetylo-L-2-amino-6-oktenoilo-L-α-aminobutyrylo-N-metyloglicylo-N-metylo-L-leucylo-L-walilo-N-metyl -L-leucyl).

Miękkie kapsułki żelatynowe Neoral® (kapsułki cyklosporyny, USP) ZMODYFIKOWANE są dostępne w mocach 25 mg i 100 mg.

Każda kapsułka 25 mg zawiera:

cyklosporyna………………………………25 mg alkohol, USP odwodniony..........................11,9% obj./obj. (9,5% wag./obj.)

Każda kapsułka 100 mg zawiera:

cyklosporyna……………………………...100 mg alkohol, USP odwodniony...........................11,9 % obj./obj. (9,5% wag./obj.)

Nieaktywne składniki: Mono-di-triglicerydy z oleju kukurydzianego, uwodorniony olej rycynowy polioksylowany 40 NF, DL-αtokoferol USP, żelatyna NF, glicerol, czarny tlenek żelaza, glikol propylenowy USP, dwutlenek tytanu USP, karmin i inne składniki.

Neoral® Oral Solution (roztwór doustny cyklosporyny, USP) MODYFIKOWANY jest dostępny w butelkach o pojemności 50 ml.

Każdy ml zawiera:

cyklosporyna………………………..100 mg/ml alkohol, USP odwodniony… ...........11,9% obj./obj. (9,5% wag./obj.)

Nieaktywne składniki: Mono-di-triglicerydy z oleju kukurydzianego, polioksyl 40 uwodorniony olej rycynowy NF, DL-α tokoferol USP, glikol propylenowy USP.

Struktura chemiczna cyklosporyny (znanej również jako cyklosporyna A) to:

WSKAZANIA

Transplantacja nerek, wątroby i serca

Neoral 25 mg jest wskazany w profilaktyce odrzucenia narządu w przeszczepach allogenicznych nerek, wątroby i serca. Neoral 100 mg był stosowany w połączeniu z azatiopryną i kortykosteroidami.

Reumatyzm

Produkt leczniczy Sandimmun Neoral jest wskazany w leczeniu pacjentów z ciężką, aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na metotreksat. Lek Neoral można stosować w skojarzeniu z metotreksatem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy nie reagują odpowiednio na sam metotreksat.

Łuszczyca

Produkt leczniczy Sandimmun Neoral jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów bez upośledzenia odporności z ciężką (tj. rozległą i/lub powodującą niepełnosprawność), oporną na leczenie łuszczycą plackowatą, którzy nie zareagowali na co najmniej jedną terapię systemową (np. PUVA, retinoidy lub metotreksat) lub pacjenci, u których inne terapie ogólnoustrojowe są przeciwwskazane lub nie mogą być tolerowane.

Chociaż efekt odbicia rzadko występuje, większość pacjentów po zaprzestaniu leczenia doświadczy nawrotu po podaniu leku Neoral 100 mg, podobnie jak w przypadku innych terapii.

DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA

Neoral 25 mg miękkie kapsułki żelatynowe (kapsułki cyklosporyny, USP) ZMODYFIKOWANE i Neoral roztwór doustny (roztwór doustny cyklosporyny, USP) ZMODYFIKOWANE D

Neoral ma zwiększoną biodostępność w porównaniu z Sandimmune. Neoral 25 mg i Sandimmune nie są biorównoważne i nie można ich stosować zamiennie bez nadzoru lekarza.

Dzienna dawka leku Neoral 100 mg powinna być zawsze podawana w dwóch dawkach podzielonych (BID). Zaleca się, aby produkt leczniczy Sandimmun Neoral był podawany według stałego schematu, z uwzględnieniem pory dnia i posiłków. Grejpfrut i sok grejpfrutowy wpływają na metabolizm, zwiększając stężenie cyklosporyny we krwi, dlatego należy ich unikać.

Określone populacje

Uszkodzenie nerek w transplantacji nerek, wątroby i serca

Cyklosporyna podlega minimalnej eliminacji przez nerki, a jej farmakokinetyka nie wydaje się być istotnie zmieniona u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy poddawani są rutynowej hemodializie (patrz FARMAKOLOGIA KLINICZNA ). Jednak ze względu na jego potencjał nefrotoksyczny (patrz OSTRZEŻENIA ), zaleca się dokładne monitorowanie czynności nerek; jeśli jest to wskazane, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny (patrz OSTRZEŻENIA oraz ŚRODKI OSTROŻNOŚCI ).

Zaburzenia czynności nerek w reumatoidalnym zapaleniu stawów i łuszczycy

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek nie powinni otrzymywać cyklosporyny (patrz PRZECIWWSKAZANIA , OSTRZEŻENIA oraz ŚRODKI OSTROŻNOŚCI ).

Niewydolność wątroby

Klirens cyklosporyny może być znacznie zmniejszony u pacjentów z ciężką chorobą wątroby (patrz FARMAKOLOGIA KLINICZNA ). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki w celu utrzymania stężenia we krwi w zalecanym zakresie docelowym (patrz OSTRZEŻENIA oraz ŚRODKI OSTROŻNOŚCI ).

Pacjenci po przeszczepieniu

Początkową dawkę doustną produktu leczniczego Sandimmun Neoral 25 mg można podać na 4 do 12 godzin przed przeszczepem lub po operacji. Początkowa dawka leku Neoral 25 mg różni się w zależności od przeszczepionego narządu i innych środków immunosupresyjnych uwzględnionych w protokole immunosupresyjnym. U pacjentów po przeszczepieniu początkowa dawka doustna produktu leczniczego Sandimmun Neoral jest taka sama jak początkowa dawka doustna produktu leczniczego Sandimmune. Sugerowane dawki początkowe są dostępne na podstawie wyników ankiety z 1994 r. dotyczącej stosowania Sandimmune w amerykańskich ośrodkach transplantacyjnych. Średnie dawki początkowe ± SD wynosiły 9 ± 3 mg/kg/dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki (75 ośrodków), 8 ± 4 mg/kg/dobę u pacjentów po przeszczepieniu wątroby (30 ośrodków) i 7 ± 3 mg/kg/dobę dla pacjentów po przeszczepieniu serca (24 ośrodki). Całkowite dawki dobowe podzielono na dwie równe dawki dobowe. Dawka produktu leczniczego Sandimmun Neoral jest następnie dostosowywana w celu osiągnięcia wcześniej określonego stężenia cyklosporyny we krwi (patrz Monitorowanie stężenia krwi u pacjentów po przeszczepie poniżej). Jeśli stosuje się minimalne stężenia cyklosporyny we krwi, docelowy zakres jest taki sam dla leku Neoral 100 mg jak dla Sandimmune. Stosowanie tego samego zakresu docelowego stężenia minimalnego dla produktu leczniczego Sandimmun Neoral 100 mg, jak dla produktu Sandimmune, powoduje większą ekspozycję na cyklosporynę po podaniu produktu leczniczego Sandimmun Neoral (patrz Farmakokinetyka, wchłanianie ). Dawkowanie należy dostosowywać na podstawie oceny klinicznej odrzucenia i tolerancji. Niższe dawki leku Neoral 100 mg mogą być wystarczające jako leczenie podtrzymujące.

Początkowo zalecana jest terapia wspomagająca kortykosteroidami nadnerczy. Wydaje się, że różne schematy stopniowego dawkowania prednizonu dają podobne wyniki. Reprezentatywny schemat dawkowania oparty na wadze pacjenta zaczynał się od 2,0 mg/kg/dobę przez pierwsze 4 dni, a następnie zmniejszał się do 1,0 mg/kg/dobę do 1 tygodnia, 0,6 mg/kg/dobę do 2 tygodni, 0,3 mg/kg/dobę przez 1 miesiąc i 0,15 mg/kg/dzień przez 2 miesiące, a następnie jako dawka podtrzymująca. Dawki steroidów mogą być dalej zmniejszane indywidualnie w zależności od stanu pacjenta i funkcji przeszczepu. Dostosowania dawki prednizonu należy dokonywać w zależności od sytuacji klinicznej.

Konwersja z Sandimmune na Neoral 25 mg u pacjentów po przeszczepie

pacjentów po przeszczepieniu, u których rozważa się zamianę produktu Sandimmune na Sandimmune na Sandimmune, należy rozpocząć od tej samej dawki dobowej, jaka była wcześniej stosowana z produktem Sandimmune (przekształcenie dawki 1:1). Dawkę produktu leczniczego Sandimmun Neoral należy następnie dostosować tak, aby osiągnąć minimalne stężenie cyklosporyny we krwi przed konwersją. Stosowanie tego samego zakresu docelowego stężenia minimalnego dla produktu leczniczego Sandimmun Neoral 100 mg, jak dla produktu Sandimmune, powoduje większą ekspozycję na cyklosporynę po podaniu produktu leczniczego Sandimmun Neoral (patrz Farmakokinetyka, wchłanianie ). Pacjenci z podejrzeniem słabego wchłaniania Sandimmune wymagają różnych strategii dawkowania (patrz Pacjenci po przeszczepie ze słabym wchłanianiem Sandimmune, poniżej). U niektórych pacjentów wzrost minimalnego stężenia we krwi jest bardziej wyraźny i może mieć znaczenie kliniczne.

Dopóki minimalne stężenie we krwi nie osiągnie wartości sprzed konwersji, zdecydowanie zaleca się monitorowanie minimalnego stężenia cyklosporyny we krwi co 4 do 7 dni po konwersji na Neoral Ponadto kliniczne parametry bezpieczeństwa, takie jak stężenie kreatyniny w surowicy i ciśnienie krwi, należy monitorować co dwa tygodnie przez pierwsze dwa miesiące po konwersji. Jeśli minimalne stężenia we krwi są poza pożądanym zakresem i (lub) pogorszą się kliniczne parametry bezpieczeństwa, należy odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego Sandimmun Neoral 100 mg.

Pacjenci po przeszczepie ze słabym wchłanianiem Sandimmune

U pacjentów, u których stężenie minimalne cyklosporyny we krwi jest mniejsze niż oczekiwane w stosunku do doustnej dawki produktu Sandimmune, wchłanianie cyklosporyny z produktu Sandimmune może być słabe lub niespójne. Po przejściu na Neoral pacjenci mają zwykle wyższe stężenia cyklosporyny. Ze względu na wzrost biodostępności cyklosporyny po przekształceniu w Neoral, minimalne stężenie cyklosporyny we krwi może przekroczyć docelowy zakres. Szczególną ostrożność należy zachować podczas przestawiania pacjentów na produkt leczniczy Sandimmun Neoral 100 mg w dawkach większych niż 10 mg/kg mc./dobę. Dawkę produktu leczniczego Sandimmun Neoral należy dostosowywać indywidualnie na podstawie stężeń minimalnych, tolerancji i odpowiedzi klinicznej cyklosporyny. W tej populacji stężenie minimalne cyklosporyny we krwi należy mierzyć częściej, co najmniej dwa razy w tygodniu (codziennie, jeśli dawka początkowa przekracza 10 mg/kg/dobę) do czasu ustabilizowania się stężenia w pożądanym zakresie.

Reumatyzm

Początkowa dawka produktu leczniczego Sandimmun Neoral wynosi 2,5 mg/kg/dobę, przyjmowana dwa razy na dobę jako podzielona (BID) dawka doustna. Salicylany, NLPZ i doustne kortykosteroidy mogą być kontynuowane (patrz OSTRZEŻENIA oraz ŚRODKI OSTROŻNOŚCI , INTERAKCJE Z LEKAMI ). Początek działania zwykle występuje między 4 a 8 tygodniem. Jeśli widoczne są niewystarczające korzyści kliniczne, a tolerancja jest dobra (w tym stężenie kreatyniny w surowicy poniżej 30% powyżej wartości wyjściowej), dawkę można zwiększyć o 0,5 do 0,75 mg/kg/dobę po 8 tygodniach i ponownie po 12 tygodniach do maksymalnie 4 mg /kg/dzień. Jeśli po 16 tygodniach leczenia nie widać żadnych korzyści, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral w dawce 25 mg.

Dawkę należy zmniejszyć o 25% do 50% w dowolnym momencie, aby kontrolować zdarzenia niepożądane, np. podwyższenie poziomu kreatyniny w surowicy nadciśnienia (30% powyżej poziomu sprzed leczenia pacjenta) lub klinicznie istotne nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych (patrz OSTRZEŻENIA oraz ŚRODKI OSTROŻNOŚCI ).

Jeśli zmniejszenie dawki nie jest skuteczne w kontrolowaniu nieprawidłowości lub jeśli zdarzenie niepożądane lub nieprawidłowości są ciężkie, należy przerwać podawanie produktu leczniczego Sandimmun Neoral 25 mg. Ta sama dawka początkowa i zakres dawek powinny być stosowane, jeśli produkt leczniczy Sandimmun Neoral 25 mg jest skojarzony z zalecaną dawką metotreksatu. Większość pacjentów może być leczona dawką produktu leczniczego Sandimmun Neoral 25 mg w dawce 3 mg/kg mc./dobę lub mniejszej w połączeniu z metotreksatem w dawce do 15 mg/tydzień (patrz FARMAKOLOGIA KLINICZNA , Badania kliniczne ).

Dane dotyczące leczenia długoterminowego są ograniczone. Nawrót choroby reumatoidalnego zapalenia stawów jest zwykle widoczny w ciągu 4 tygodni po odstawieniu cyklosporyny.

Łuszczyca

Początkowa dawka leku Neoral 100 mg powinna wynosić 2,5 mg/kg/dobę. Produkt leczniczy Sandimmun Neoral należy przyjmować dwa razy na dobę w podzielonej (1,25 mg/kg dwa razy na dobę) dawki doustnej. Pacjenci powinni być utrzymywani w tej dawce przez co najmniej 4 tygodnie, z wyjątkiem zdarzeń niepożądanych. Jeżeli do tego czasu nie nastąpiła znaczna poprawa kliniczna u pacjentów, dawkę należy zwiększać co 2 tygodnie. Na podstawie odpowiedzi pacjenta należy zwiększyć dawkę o około 0,5 mg/kg/dobę do maksymalnie 4,0 mg/kg/dobę.

Dawkę należy zmniejszyć o 25% do 50% w dowolnym momencie, aby kontrolować zdarzenia niepożądane, np. nadciśnienie, podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy (≥ 25% powyżej poziomu przed leczeniem pacjenta) lub klinicznie istotne nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych. Jeśli zmniejszenie dawki nie jest skuteczne w kontrolowaniu nieprawidłowości lub jeśli zdarzenie niepożądane lub nieprawidłowości są ciężkie, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Sandimmun Neoral 25 mg (patrz Specjalne monitorowanie pacjentów z łuszczycą ).

Pacjenci na ogół wykazują pewną poprawę w klinicznych objawach łuszczycy w ciągu 2 tygodni. Osiągnięcie zadowalającej kontroli i stabilizacji choroby może zająć od 12 do 16 tygodni. Wyniki badania klinicznego z miareczkowaniem dawki produktu leczniczego Neoral 25 mg wskazują, że poprawę stanu łuszczycy o 75% lub więcej (na podstawie PASI) osiągnięto u 51% pacjentów po 8 tygodniach iu 79% pacjentów po 16 tygodniach. Leczenie należy przerwać, jeśli po 6 tygodniach nie można osiągnąć zadowalającej odpowiedzi przy dawce 4 mg/kg/dobę lub maksymalnej tolerowanej przez pacjenta dawce. Gdy stan pacjenta jest odpowiednio kontrolowany i wydaje się stabilny, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Sandimmun Neoral 25 mg, a pacjenta leczyć najniższą dawką, która zapewnia odpowiednią odpowiedź (nie musi to oznaczać całkowitego usunięcia pacjenta). W badaniach klinicznych dawki cyklosporyny z dolnej granicy zalecanego zakresu dawek były skuteczne w utrzymaniu zadowalającej odpowiedzi u 60% pacjentów. Równie skuteczne mogą być również dawki poniżej 2,5 mg/kg/dobę.

Po zaprzestaniu leczenia cyklosporyną nawrót wystąpi po około 6 tygodniach (50% pacjentów) do 16 tygodni (75% pacjentów). U większości pacjentów po zaprzestaniu leczenia cyklosporyną nie dochodzi do odbicia. Opisano trzynaście przypadków przekształcenia przewlekłej łuszczycy plackowatej w cięższe postacie łuszczycy. Stwierdzono 9 przypadków łuszczycy krostkowej i 4 przypadki erytrodermii. Długotrwałe doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Sandimmun Neoral u pacjentów z łuszczycą jest ograniczone i nie zaleca się ciągłego leczenia przez dłuższy czas niż jeden rok. W długofalowym leczeniu pacjentów z tą chorobą trwającą całe życie należy rozważyć zmianę z innymi formami leczenia.

Neoral 25 mg roztwór doustny (roztwór doustny cyklosporyny, USP) ZMODYFIKOWANY - Zalecenia dotyczące podawania

Aby uczynić Neoral 25 mg roztwór doustny (roztwór doustny cyklosporyny, USP) MODYFIKOWANY bardziej smacznym, należy go rozcieńczyć sokiem pomarańczowym lub jabłkowym o temperaturze pokojowej. Pacjenci powinni unikać częstej zmiany rozcieńczalników. Sok grejpfrutowy wpływa na metabolizm cyklosporyny i należy go unikać. Połączenie roztworu Neoral z mlekiem może być niesmaczne. Nie oceniano wpływu mleka na biodostępność cyklosporyny podawanej w postaci roztworu doustnego Neoral 100 mg.

Pobrać przepisaną ilość leku Neoral 25 mg roztwór doustny (roztwór doustny cyklosporyny, USP) MODYFIKOWANY z pojemnika za pomocą dostarczonej strzykawki dozującej, po zdjęciu osłonki ochronnej i przenieść roztwór do szklanki soku pomarańczowego lub jabłkowego. Dobrze wymieszaj i wypij od razu. Nie należy odstawić rozcieńczonego roztworu doustnego przed wypiciem. Użyj szklanego pojemnika (nie plastikowego). Wypłucz szklankę większą ilością rozcieńczalnika, aby upewnić się, że cała dawka została zużyta. Po użyciu osuszyć zewnętrzną część strzykawki dozującej czystym ręcznikiem i założyć osłonę ochronną. Nie płukać strzykawki dozującej wodą ani innymi środkami czyszczącymi. Jeśli strzykawka wymaga czyszczenia, przed ponownym użyciem musi być całkowicie sucha.

Monitorowanie stężenia krwi u pacjentów po przeszczepie

Ośrodki transplantacyjne uznały monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi za istotny element postępowania z pacjentem. Ważny dla analizy stężenia we krwi jest rodzaj użytego testu, przeszczepiony narząd i inne podawane środki immunosupresyjne. Chociaż nie ustalono stałego związku, monitorowanie stężenia we krwi może pomóc w klinicznej ocenie odrzucenia i toksyczności, dostosowaniu dawki i ocenie zgodności.

Do pomiaru stężenia cyklosporyny we krwi stosowano różne testy. Starsze badania z użyciem niespecyficznego testu często przytaczały stężenia, które były z grubsza dwukrotnie wyższe niż w specyficznych testach. Dlatego też porównanie między stężeniami w opublikowanej literaturze a indywidualnym stężeniem pacjenta przy użyciu aktualnych testów musi być wykonane przy szczegółowej znajomości zastosowanych metod testowych. Aktualne wyniki testów również nie są wymienne, a ich stosowanie powinno być zgodne z ich zatwierdzonym oznakowaniem. Omówienie różnych metod oznaczania znajduje się w Annals of Clinical Biochemistry 1994; 31: 420-446. Chociaż dostępnych jest kilka testów i matryc testowych, panuje zgoda, że testy specyficzne dla związku macierzystego najlepiej korelują ze zdarzeniami klinicznymi. Spośród nich standardem jest HPLC, ale przeciwciała monoklonalne RIA i przeciwciała monoklonalne FPIA zapewniają czułość, powtarzalność i wygodę. Większość klinicystów opiera swoje monitorowanie na minimalnych stężeniach cyklosporyny. Applied Pharmacokinetics, Principles of Therapeutic Drug Monitoring (1992) zawiera szerokie omówienie farmakokinetyki cyklosporyny i technik monitorowania leków. Monitorowanie stężenia krwi nie zastępuje monitorowania czynności nerek lub biopsji tkanek.

JAK DOSTARCZONE

Miękkie kapsułki żelatynowe Neoral® (kapsułki cyklosporyny, USP) MODYFIKOWANE

25 mg

Owalny, niebiesko-szary nadruk w kolorze czerwonym, „Neoral” powyżej „25 mg”.

Opakowania po 30 blistrów jednostkowych ( NDC 0078-0246-15).

100 mg

Podłużny, niebiesko-szary nadruk w kolorze czerwonym „NEORAL” powyżej „100 mg”.

Opakowania po 30 blistrów jednostkowych ( NDC 0078-0248-15).

Przechowuj i wydawaj

W oryginalnym pojemniku jednodawkowym w kontrolowanej temperaturze pokojowej od 20 °C do 25 °C 68 ° F do 77 ° F.

Neoral® roztwór doustny (roztwór doustny z cyklosporyną, USP) MODYFIKOWANY

Przezroczysty, żółty płyn dostarczany w butelkach o pojemności 50 ml zawierających 100 mg/ml ( NDC 0078-0274-22).

Przechowuj i wydawaj

oryginalnym pojemniku w kontrolowanej temperaturze pokojowej od 20 do 25 °C 68 ° F do 77 ° F. Nie przechowywać w lodówce. Po otwarciu zawartość należy zużyć w ciągu dwóch miesięcy. W temperaturach poniżej 68 ° F (20 ° C) roztwór może żelować; może również wystąpić lekka flokulacja lub tworzenie się lekkiego osadu. Nie ma wpływu na działanie produktu ani dawkowanie przy użyciu dostarczonej strzykawki. Pozostawić do ogrzania do temperatury pokojowej 77 ° F (25 ° C), aby odwrócić te zmiany.

Miękkie kapsułki żelatynowe Neoral® (kapsułki cyklosporyny, USP) ZMODYFIKOWANE

Neoral® Oral Solution (roztwór doustny cyklosporyny, USP) ZMODYFIKOWANY

Dystrybutor: Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, New Jersey 07936. Wersja z czerwca 2021 r.

SKUTKI UBOCZNE

Transplantacja nerek, wątroby i serca

Głównymi działaniami niepożądanymi terapii cyklosporyną są zaburzenia czynności nerek, drżenie, hirsutyzm, nadciśnienie i przerost dziąseł.

Nadciśnienie

Nadciśnienie, zwykle łagodne do umiarkowanego, może wystąpić u około 50% pacjentów po przeszczepieniu nerki iu większości pacjentów po przeszczepieniu serca.

Zakrzepica naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych

U pacjentów leczonych cyklosporyną stwierdzono zakrzepicę włośniczek kłębuszkowych, która może prowadzić do niewydolności przeszczepu. Zmiany patologiczne przypominały te obserwowane w zespole hemolityczno-mocznicowym i obejmowały zakrzepicę mikronaczyń nerkowych, zakrzepy płytkowo-włóknikowe zamykające naczynia włosowate kłębuszków nerkowych i tętniczki doprowadzające, mikroangiopatyczną niedokrwistość hemolityczną, małopłytkowość i obniżoną czynność nerek. Podobne wyniki zaobserwowano, gdy po transplantacji zastosowano inne leki immunosupresyjne.

Hipomagnezemia

Hipomagnezemię odnotowano u niektórych, ale nie u wszystkich pacjentów wykazujących drgawki podczas terapii cyklosporyną. Chociaż badania nad niedoborem magnezu u zdrowych osób sugerują, że hipomagnezemia jest związana z zaburzeniami neurologicznymi, wiele czynników, w tym nadciśnienie, wysokie dawki metyloprednizolonu, hipocholesterolemia i nefrotoksyczność związana z wysokimi stężeniami cyklosporyny w osoczu, wydają się być związane z neurologicznymi objawami toksyczności cyklosporyny.

INTERAKCJE Z LEKAMI

Wpływ leków i innych środków na farmakokinetykę i/lub bezpieczeństwo cyklosporyny

Wszystkie poszczególne leki cytowane poniżej są dobrze uzasadnione, aby oddziaływać z cyklosporyną. Ponadto jednoczesne stosowanie NLPZ z cyklosporyną, szczególnie w przypadku odwodnienia, może nasilać zaburzenia czynności nerek. Należy zachować ostrożność podczas stosowania innych leków, o których wiadomo, że zaburzają czynność nerek (patrz OSTRZEŻENIA , Nefrotoksyczność ).

Leki, które mogą nasilać zaburzenia czynności nerek

Podczas jednoczesnego stosowania leku, który może wykazywać addytywne lub synergistyczne zaburzenie czynności nerek z cyklosporyną, należy ściśle monitorować czynność nerek (w szczególności stężenie kreatyniny w surowicy). W przypadku wystąpienia znacznego upośledzenia czynności nerek należy zmniejszyć dawkę jednocześnie podawanego leku lub rozważyć alternatywne leczenie.

Cyklosporyna jest intensywnie metabolizowana przez izoenzymy CYP 3A, w szczególności CYP3A4, i jest substratem glikoproteiny P transportera wielolekowego. Wiadomo, że różne środki zwiększają lub zmniejszają stężenie cyklosporyny w osoczu lub pełnej krwi, zwykle przez hamowanie lub indukcję transportera CYP3A4 lub glikoproteiny P lub obu. Należy unikać związków zmniejszających wchłanianie cyklosporyny, takich jak orlistat. W przypadku jednoczesnego stosowania leków znacząco zmieniających stężenie cyklosporyny niezbędne jest odpowiednie dostosowanie dawki produktu leczniczego Sandimmun Neoral o mocy 100 mg w celu osiągnięcia pożądanego stężenia cyklosporyny (patrz punkt B Monitorowanie stężenia ładunku ).

1. Leki zwiększające stężenie cyklosporyny

Inhibitory proteazy HIV

Wiadomo, że inhibitory proteazy HIV (np. indynawir, nelfinawir, rytonawir i sakwinawir) hamują cytochrom P-450 3A, a zatem mogą potencjalnie zwiększać stężenie cyklosporyny, jednak nie są dostępne żadne oficjalne badania interakcji. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania tych leków.

Sok grejpfrutowy

Grejpfrut i sok grejpfrutowy wpływają na metabolizm, zwiększając stężenie cyklosporyny we krwi, dlatego należy ich unikać.

2. Leki/suplementy diety, które zmniejszają stężenie cyklosporyny

Bozentan

Jednoczesne podawanie bozentanu (250 do 1000 mg co 12 godzin w oparciu o tolerancję) i cyklosporyny (300 mg co 12 godzin przez 2 dni, a następnie dawkowanie w celu osiągnięcia Cmax 200 do 250 ng/ml) przez 7 dni zdrowym osobom powodowało zmniejszenie średnie wartości AUC, Cmax i stężenie minimalne znormalizowanej dawki cyklosporyny wynoszą odpowiednio około 50%, 30% i 60% w porównaniu z podaniem samej cyklosporyny (patrz Wpływ cyklosporyny na farmakokinetykę i/lub bezpieczeństwo innych leków lub środków ). Należy unikać jednoczesnego podawania cyklosporyny z bozentanem.

Boceprewir

Jednoczesne podawanie boceprewiru (800 mg trzy razy na dobę przez 7 dni) i cyklosporyny (pojedyncza dawka 100 mg) zdrowym ochotnikom powodowało zwiększenie średniej wartości AUC i Cmax cyklosporyny odpowiednio około 2,7-krotny i 2-krotny w porównaniu z cyklosporyną. został podany sam.

Telaprewir

Jednoczesne podawanie telaprewiru (750 mg co 8 godzin przez 11 dni) z cyklosporyną (10 mg w 8. dniu) zdrowym ochotnikom powodowało zwiększenie średniej wartości AUC i Cmax znormalizowanej dawki cyklosporyny odpowiednio około 4,5-krotne i 1,3-krotne. w porównaniu z podaniem samej cyklosporyny (100 mg w pojedynczej dawce).

ziele dziurawca zwyczajnego

Istnieją doniesienia o poważnych interakcjach między cyklosporyną a ziołowym suplementem diety ziele dziurawca. Stwierdzono, że ta interakcja powoduje znaczne zmniejszenie stężenia cyklosporyny we krwi, co prowadzi do poziomów subterapeutycznych, odrzucenia przeszczepionych narządów i utraty przeszczepu.

Ryfabutin

Wiadomo, że ryfabutyna zwiększa metabolizm innych leków metabolizowanych przez układ cytochromu P-450. Nie badano interakcji między ryfabutyną a cyklosporyną. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania tych dwóch leków.

Wpływ cyklosporyny na farmakokinetykę i/lub bezpieczeństwo innych leków lub środków

Cyklosporyna jest inhibitorem CYP3A4 i transporterów wielu leków (np. glikoproteiny P) i może zwiększać stężenia w osoczu komercjalizacji będących substratami CYP3A4, glikoproteiny P lub białek transportujących aniony organiczne.

Cyklosporyna może zmniejszać klirens digoksyny, kolchicyny, prednizolonu, inhibitorów reduktazy HMG-CoA (statyn) oraz aliskirenu, bozentanu, dabigatranu, repaglinidu, NLPZ, syrolimusu, etopozydu i innych leków.

Więcej informacji i szczegółowe zalecenia można znaleźć w pełnych informacjach dotyczących przepisywania innego leku. Decyzję o jednoczesnym podawaniu cyklosporyny z innymi lekami lub środkami powinien podjąć lekarz po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka.

Digoksyna

U kilku pacjentów przyjmujących digoksynę w ciągu kilku dni od rozpoczęcia stosowania cyklosporyny obserwowano ciężką toksyczność naparstnicy. Jeśli digoksyna jest stosowana jednocześnie z cyklosporyną, należy monitorować stężenie digoksyny w surowicy.

Kolchicyna

Istnieją doniesienia o potencjalnym nasilaniu przez cyklosporynę działania toksycznego kolchicyny, takiego jak miopatia i neuropatia, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednoczesne podawanie cyklosporyny i kolchicyny powoduje znaczne zwiększenie stężenia kolchicyny w osoczu. Jeśli kolchicyna jest stosowana jednocześnie z cyklosporyną, zaleca się zmniejszenie dawki kolchicyny.

Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny)

piśmiennictwie i po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki toksycznego działania na mięśnie, w tym ból i osłabienie mięśni, zapalenie mięśni i rabdomiolizę podczas jednoczesnego podawania cyklosporyny z lowastatyną, symwastatyną, atorwastatyną, prawastatyną i rzadko fluwastatyną. W przypadku jednoczesnego podawania z cyklosporyną dawkę tych statyn należy zmniejszyć zgodnie z zaleceniami na etykiecie. Leczenie statynami należy czasowo wstrzymać lub przerwać u pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi miopatii lub z czynnikami ryzyka predysponującymi do ciężkiego uszkodzenia nerek, w tym niewydolności nerek wtórnej do rabdomiolizy.

Repaglinid

Cyklosporyna może zwiększać stężenie repaglinidu w osoczu, a tym samym zwiększać ryzyko hipoglikemii. U 12 zdrowych mężczyzn, którzy otrzymali dwie dawki 100 mg kapsułki cyklosporyny doustnie w odstępie 12 godzin z pojedynczą dawką 0,25 mg tabletki repaglinidu (połowa tabletki 0,5 mg) doustnie 13 godzin po początkowej dawce cyklosporyny, repaglinid oznaczał Cmax. i AUC zwiększyły się odpowiednio 1,8-krotnie (zakres: 0,6 do 3,7-krotnie) i 2,4-krotnie (zakres 1,2 do 5,3-krotnie). U pacjentów przyjmujących jednocześnie cyklosporynę i repaglinid wskazane jest ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi.

Ambrisentan

Jednoczesne podawanie ambrisentanu (5 mg na dobę) i cyklosporyny (początkowo (100 do 150 mg dwa razy na dobę, następnie dawkowanie w celu osiągnięcia Cmax 150 do 200 ng/ml) przez 8 dni zdrowym ochotnikom powodowało średnie zwiększenie AUC i Cmax ambrisentanu o około 2 odpowiednio i 1,5-krotnie w porównaniu z samym ambrisentanem. Podczas jednoczesnego podawania ambrisentanu z cyklosporyną, dawki ambrisentanu nie należy zwiększać do zalecanej maksymalnej dawki dobowej

Antybiotyki antracyklinowe

Wysokie dawki cyklosporyny (np. początkowa dawka dożylna 16 mg/kg/dobę) mogą zwiększać ekspozycję na antybiotyki antracyklinowe (np. doksorubicynę, mitoksantron, daunorubicynę) u pacjentów z nowotworami.

Aliskiren

Cyklosporyna zmienia farmakokinetykę aliskirenu, substratu glikoproteiny P i CYP3A4. U 14 zdrowych ochotników, którzy otrzymywali jednocześnie pojedyncze dawki cyklosporyny (200 mg) i zmniejszoną dawkę aliskirenu (75 mg), średnie Cmax aliskirenu zwiększyło się około 2,5-krotnie (90% CI: 1,96 do 3,17), a średnie AUC o około 4,3 razy (90% CI: 3,52 do 5,21), w porównaniu z sytuacją, w której osoby te otrzymywały sam aliskiren. Jednoczesne podawanie aliskirenu z cyklosporyną wydłużyło medianę okresu półtrwania w fazie eliminacji aliskirenu (26 godzin w porównaniu z 43 do 45 godzin) i T (0,5 godziny w porównaniu z 1,5 do 2,0 godzin). Średnie AUC i Cmax cyklosporyny były porównywalne z wartościami podanymi w piśmiennictwie. Jednoczesne podawanie cyklosporyny i aliskirenu u tych pacjentów również powodowało wzrost liczby i/lub nasilenia działań niepożądanych, głównie bólu głowy, uderzeń gorąca, nudności, wymiotów i senności. Nie zaleca się równoczesnego podawania cyklosporyny z aliskirenem.

Bozentan

zdrowych osób jednoczesne podawanie bozentanu i cyklosporyny powodowało zależne od czasu średnie zwiększenie dawki znormalizowanej

minimalne stężenia bozentanu (tj. około 21-krotne w dniu 1. i 2-krotne w dniu 8. (stan stacjonarny)) w porównaniu z podaniem samego bozentanu w pojedynczej dawce w dniu 1. (patrz Wpływ leków i innych środków na farmakokinetykę i/lub bezpieczeństwo cyklosporyny ). Należy unikać jednoczesnego podawania cyklosporyny z bozentanem.

Dabigatran

Formalnie nie badano wpływu cyklosporyny na stężenia dabigatranu. Jednoczesne podawanie dabigatranu i cyklosporyny może powodować zwiększenie stężeń dabigatranu w osoczu ze względu na hamujące działanie cyklosporyny na P-gp. Należy unikać jednoczesnego podawania cyklosporyny z dabigatranem.

Leki moczopędne oszczędzające potas

Cyklosporyny nie należy stosować z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, ponieważ może wystąpić hiperkaliemia. Należy również zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania cyklosporyny z lekami oszczędzającymi potas (np. inhibitorami konwertazy angiotensyny, antagonistami receptora angiotensyny II), lekami zawierającymi potas, a także u pacjentów na diecie bogatej w potas. Wskazana jest kontrola poziomu potasu w takich sytuacjach.

Interakcje niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ)

Podczas stosowania cyklosporyny z NLPZ u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów należy ściśle monitorować stan kliniczny i stężenie kreatyniny w surowicy (patrz OSTRZEŻENIA ).

Zgłaszano interakcje farmakodynamiczne między cyklosporyną a zarówno naproksenem, jak i sulindakiem, ponieważ jednoczesne stosowanie wiąże się z addytywnym pogorszeniem czynności nerek, co określa się na podstawie klirensu 99mTc-dietylenotriaminopentaoctowego (DTPA) i (kwasu p-aminohipurowego) WWA. Chociaż jednoczesne podawanie diklofenaku nie wpływa na stężenie cyklosporyny we krwi, wiąże się to z przybliżonym podwojeniem stężenia diklofenaku we krwi i sporadycznymi doniesieniami o odwracalnym pogorszeniu czynności nerek. W związku z tym dawka diklofenaku powinna znajdować się w dolnej części zakresu terapeutycznego.

Interakcja z metotreksatem

Wstępne dane wskazują, że w przypadku jednoczesnego podawania metotreksatu i cyklosporyny pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów (N = 20), stężenia metotreksatu (AUC) wzrosły o około 30%, a stężenia (AUC) jego metabolitu, 7-hydroksymetotreksatu, zmniejszyły się o około 80 %. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest znane. Wydaje się, że stężenia cyklosporyny nie uległy zmianie (N = 6).

Syrolimus

W badaniach, w których stosowano syrolimus w skojarzeniu z pełną dawką cyklosporyny, obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Efekt ten jest często odwracalny po zmniejszeniu dawki cyklosporyny. Jednoczesne podawanie cyklosporyny znacząco zwiększa stężenie sirolimusa we krwi. Aby zminimalizować wzrost stężenia sirolimusa, zaleca się podawanie syrolimusa 4 godziny po podaniu cyklosporyny.

Nifedypina

Zgłaszano częste przerosty dziąseł podczas jednoczesnego podawania nifedypiny z cyklosporyną. Należy unikać jednoczesnego stosowania nifedypiny u pacjentów, u których jako efekt uboczny cyklosporyny rozwija się przerost dziąseł.

Metyloprednizolon

Zgłaszano drgawki podczas jednoczesnego podawania metyloprednizolonu w dużych dawkach z cyklosporyną.

Inne leki i środki immunosupresyjne

Pacjenci z łuszczycą otrzymujący inne leki immunosupresyjne lub radioterapię (w tym PUVA i UVB) nie powinni jednocześnie otrzymywać cyklosporyny ze względu na możliwość nadmiernej immunosupresji.

Wpływ cyklosporyny na skuteczność żywych szczepionek

Podczas leczenia cyklosporyną szczepienie może być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania żywych szczepionek.

W celu uzyskania dodatkowych informacji na temat interakcji cyklosporyny z lekami prosimy o kontakt z Działem Spraw Medycznych Novartis pod numerem 1-888-NOW-NOVA [1-888-669-6682].

OSTRZEŻENIA

(Zobacz też OSTRZEŻENIE W PUDEŁKU )

Wszyscy pacjenci

Cyklosporyna, aktywny składnik leku Neoral 25 mg, może powodować nefrotoksyczność i hepatotoksyczność. Ryzyko wzrasta wraz ze wzrostem dawek cyklosporyny. Zaburzenia czynności nerek, w tym strukturalne uszkodzenie nerek, są potencjalną konsekwencją stosowania produktu leczniczego Sandimmun Neoral w dawce 100 mg i dlatego podczas leczenia należy monitorować czynność nerek. Należy zachować ostrożność stosując cyklosporynę z lekami nefrotoksycznymi (Widzieć ŚRODKI OSTROŻNOŚCI ).

Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Sandimmun Neoral wymagają częstego monitorowania stężenia kreatyniny w surowicy (patrz Specjalne monitorowanie pod DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA ). Pacjenci w podeszłym wieku powinni być monitorowani ze szczególną ostrożnością, ponieważ pogorszenie czynności nerek występuje również wraz z wiekiem. Jeśli pacjenci nie są odpowiednio monitorowani, a dawki nie są odpowiednio dostosowywane, leczenie cyklosporyną może wiązać się z występowaniem strukturalnego uszkodzenia nerek i utrzymującą się dysfunkcją nerek.

Podczas leczenia produktem leczniczym Sandimmun Neoral może wystąpić zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy i BUN, co odzwierciedla zmniejszenie szybkości filtracji kłębuszkowej. Zaburzenie czynności nerek w dowolnym momencie wymaga ścisłego monitorowania i może być wskazane częste dostosowywanie dawki. Częstość i nasilenie zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy wzrasta wraz z dawką i czasem trwania leczenia cyklosporyną. Te podwyższenia prawdopodobnie staną się bardziej wyraźne bez zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia.

Ponieważ Neoral 100 mg nie jest biorównoważny z Sandimmune, przejście z Neoral na Sandimmune w stosunku 1:1 (mg/kg/dobę) może skutkować niższym stężeniem cyklosporyny we krwi. Konwersję z szczepionki Neoral na Sandimmune należy przeprowadzać przy wzmożonym monitorowaniu, aby uniknąć potencjalnego przedawkowania.

Przeszczep nerki, wątroby i serca

Nefrotoksyczność

Cyklosporyna, aktywny składnik leku Neoral, może powodować nefrotoksyczność i hepatotoksyczność, gdy jest stosowana w dużych dawkach. Nie jest niczym niezwykłym podwyższenie poziomu kreatyniny i BUN w surowicy podczas terapii cyklosporyną. To zwiększenie u pacjentów po przeszczepieniu nerki nie musi oznaczać odrzucenia i każdy pacjent musi być w pełni oceniony przed rozpoczęciem dostosowywania dawki.

Na podstawie historycznego doświadczenia Sandimmun z roztworem doustnym nefrotoksyczność związaną z cyklosporyną odnotowano w 25% przypadków przeszczepienia nerki, 38% przypadków przeszczepienia serca i 37% przypadków przeszczepienia wątroby. Łagodną nefrotoksyczność stwierdzano na ogół 2 do 3 miesięcy po przeszczepie nerki i polegała ona na zatrzymaniu w okresie przedoperacyjnym podwyższenia BUN i kreatyniny w zakresie odpowiednio 35 do 45 mg/dl i 2,0 do 2,5 mg/dl. Te wzrosty często reagowały na zmniejszenie dawki cyklosporyny.

Bardziej jawną nefrotoksyczność zaobserwowano wcześnie po przeszczepie i charakteryzowała się ona szybkim wzrostem BUN i kreatyniny. Ponieważ zdarzenia te są podobne do epizodów odrzucenia nerkowego, należy zachować ostrożność, aby je odróżnić. Ta forma nefrotoksyczności zwykle reaguje na zmniejszenie dawki cyklosporyny.

Chociaż nie znaleziono konkretnych kryteriów diagnostycznych, które rzetelnie różnicowałyby odrzucenie przeszczepu nerki od toksyczności leku, wiele parametrów było istotnie powiązanych z jednym lub drugim. Należy jednak zauważyć, że do 20% pacjentów może mieć jednoczesną nefrotoksyczność i odrzucenie.

Postać nefropatii związanej z cyklosporyną charakteryzuje się seryjnym pogorszeniem czynności nerek i zmianami morfologicznymi w nerkach. Od 5% do 15% biorców przeszczepów, którzy otrzymali cyklosporynę, nie wykaże zmniejszenia wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy pomimo zmniejszenia lub przerwania terapii cyklosporyną. Biopsje nerki od tych pacjentów wykażą jedną lub kilka z następujących zmian: wakuolizacja kanalików, mikrozwapnienia kanalików, przekrwienie naczyń włosowatych okołokanalikowych, arteriolopatia i pasiaste zwłóknienie śródmiąższowe z atrofią kanalików. Chociaż żadna z tych zmian morfologicznych nie jest całkowicie specyficzna, diagnoza nefrotoksyczności strukturalnej związanej z cyklosporyną wymaga dowodów tych ustaleń.

Rozważając rozwój nefropatii związanej z cyklosporyną, warto zauważyć, że kilku autorów donosiło o związku między pojawieniem się zwłóknienia śródmiąższowego a wyższymi skumulowanymi dawkami lub utrzymującymi się wysokimi minimalnymi stężeniami cyklosporyny w krążeniu. Jest to szczególnie prawdziwe w ciągu pierwszych 6 miesięcy po przeszczepie, kiedy dawka jest zwykle najwyższa i gdy u biorców nerek narząd wydaje się być najbardziej podatny na toksyczne działanie cyklosporyny. Do innych czynników przyczyniających się do rozwoju zwłóknienia śródmiąższowego u tych pacjentów należą: wydłużony czas perfuzji, czas ciepłego niedokrwienia, a także epizody ostrej toksyczności oraz ostre i przewlekłe odrzucenie. Odwracalność zwłóknienia śródmiąższowego i jego korelacja z czynnością nerek nie zostały jeszcze ustalone. Odnotowano odwracalność arteriolopatii po odstawieniu cyklosporyny lub zmniejszeniu dawki.

Zaburzenie czynności nerek w dowolnym momencie wymaga ścisłego monitorowania i może być wskazane częste dostosowywanie dawki.

W przypadku ciężkiego i nieustępującego odrzucenia, gdy terapia ratunkowa za pomocą steroidów pulsacyjnych i przeciwciał monoklonalnych nie odwróci epizodu odrzucenia, może być bardziej wskazane przejście na alternatywną terapię immunosupresyjną niż zwiększenie dawki produktu leczniczego Sandimmun Neoral do nadmiernego stężenia we krwi.

Ze względu na możliwość addytywnego lub synergistycznego zaburzenia czynności nerek, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania produktu leczniczego Sandimmun Neoral z innymi lekami, które mogą zaburzać czynność nerek (patrz ŚRODKI OSTROŻNOŚCI , INTERAKCJE Z LEKAMI ).

Mikroangiopatia zakrzepowa

Czasami u pacjentów rozwija się zespół małopłytkowości i mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, które mogą prowadzić do niepowodzenia przeszczepu. Waskulopatia może wystąpić przy braku odrzucenia i towarzyszy jej intensywne zużycie płytek krwi w obrębie przeszczepu, co wykazano w badaniach płytek oznaczonych indem 111. Ani patogeneza, ani postępowanie w tym zespole nie są jasne. Chociaż ustąpienie nastąpiło po zmniejszeniu lub odstawieniu cyklosporyny i 1) podaniu streptokinazy i heparyny lub 2) plazmaferezie, wydaje się, że zależy to od wczesnego wykrycia za pomocą skanów płytek krwi znakowanych indem 111 (patrz DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE ).

Hiperkaliemia

U poszczególnych pacjentów sporadycznie obserwowano znaczną hiperkaliemię (czasami związaną z hiperchloremiczną kwasicą metaboliczną) i hiperurykemię.

Hepatotoksyczność

pacjentów leczonych cyklosporyną zgłaszano przypadki hepatotoksyczności i uszkodzenia wątroby, w tym cholestazy, żółtaczki, zapalenia wątroby i niewydolności wątroby. Większość zgłoszeń dotyczyła pacjentów z istotnymi chorobami współistniejącymi, chorobami podstawowymi i innymi czynnikami zakłócającymi, w tym powikłaniami infekcyjnymi i komikami o potencjale hepatotoksycznym. W niektórych przypadkach, głównie u pacjentów po przeszczepieniu, zgłaszano zgon (patrz DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE , Doświadczenie postmarketingowe, transplantacja nerek, wątroby i serca ).

Hepatotoksyczność, zwykle objawiająca się zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny, była zgłaszana u pacjentów leczonych cyklosporyną w badaniach klinicznych: 4% po przeszczepieniu nerki, 7% po przeszczepieniu serca i 4% po przeszczepieniu wątroby. Zwykle odnotowywano to w pierwszym miesiącu terapii, gdy stosowano duże dawki cyklosporyny. Wzrost chemii zwykle zmniejszał się wraz ze zmniejszeniem dawki.

Nowotwory złośliwe

Podobnie jak u pacjentów otrzymujących inne leki immunosupresyjne, pacjenci otrzymujący cyklosporynę są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry. Należy ostrzec pacjentów przyjmujących cyklosporynę, aby unikali nadmiernej ekspozycji na światło ultrafioletowe. Wydaje się, że zwiększone ryzyko jest związane z intensywnością i czasem trwania immunosupresji, a nie ze stosowaniem określonych środków. Ze względu na niebezpieczeństwo nadmiernej supresji układu odpornościowego, co skutkuje zwiększonym ryzykiem zakażenia lub nowotworu złośliwego, należy zachować ostrożność podczas stosowania schematu leczenia zawierającego wiele leków immunosupresyjnych. Niektóre nowotwory złośliwe mogą być śmiertelne. Pacjenci po przeszczepie otrzymujący cyklosporynę są narażeni na zwiększone ryzyko poważnego zakażenia ze skutkiem śmiertelnym.

Poważne infekcje

Pacjenci otrzymujący leki immunosupresyjne, w tym Neoral 100 mg, są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju infekcji bakteryjnych, wirusowych, grzybiczych i pierwotniakowych, w tym infekcji oportunistycznych. Zakażenia te mogą prowadzić do poważnych, w tym śmiertelnych skutków (patrz OSTRZEŻENIE W PUDEŁKU , oraz DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE ).

Infekcje wirusem polioma

Pacjenci otrzymujący leki immunosupresyjne, w tym Neoral 100 mg, są narażeni na zwiększone ryzyko infekcji oportunistycznych, w tym infekcji wirusem polioma. Zakażenia wirusem polioma u pacjentów po przeszczepach mogą mieć poważne, a czasami śmiertelne skutki. Obejmują one przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii związanej z wirusem JC (PML) i nefropatii związanej z wirusem polioma (PVAN), zwłaszcza z powodu zakażenia wirusem BK, które obserwowano u pacjentów otrzymujących cyklosporynę. PVAN wiąże się z poważnymi następstwami, w tym pogorszeniem czynności nerek i utratą przeszczepu nerki (patrz DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE , Doświadczenie postmarketingowe, transplantacja nerek, wątroby i serca ). Monitorowanie pacjenta może pomóc w wykryciu pacjentów zagrożonych PVAN.

pacjentów leczonych produktem leczniczym Sandimmun Neoral zgłaszano przypadki PML. PML, która czasami jest śmiertelna, często objawia się niedowładem połowiczym, apatią, dezorientacją, zaburzeniami poznawczymi i ataksją. Czynniki ryzyka PML obejmują leczenie lekami immunosupresyjnymi i upośledzenie funkcji immunologicznej. U pacjentów z obniżoną odpornością lekarze powinni rozważyć PML w diagnostyce różnicowej u pacjentów zgłaszających objawy neurologiczne, a konsultację neurologiczną należy rozważyć jako wskazanie kliniczne.

Należy rozważyć zmniejszenie całkowitej immunosupresji u pacjentów po przeszczepie, u których rozwinie się PML lub PVAN. Jednak obniżona immunosupresja może narazić przeszczep na ryzyko.

Neurotoksyczność

Istnieją doniesienia o występowaniu drgawek u dorosłych i dzieci otrzymujących cyklosporynę, szczególnie w skojarzeniu z dużymi dawkami metyloprednizolonu.

Encefalopatia, w tym zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES), została opisana zarówno w raportach po wprowadzeniu do obrotu, jak iw literaturze. Objawy obejmują zaburzenia świadomości, drgawki, zaburzenia widzenia (w tym ślepotę), utratę funkcji motorycznych, zaburzenia ruchu i zaburzenia psychiczne. W wielu przypadkach zmiany w istocie białej zostały wykryte przy użyciu technik obrazowania i próbek patologicznych. Czynniki predysponujące, takie jak nadciśnienie, hipomagnezemia, hipocholesterolemia, wysokie dawki kortykosteroidów, wysokie stężenie cyklosporyny we krwi i choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, zostały odnotowane w wielu, ale nie we wszystkich zgłoszonych przypadkach. Zmiany w większości przypadków były odwracalne po odstawieniu cyklosporyny, aw niektórych przypadkach poprawę zaobserwowano po zmniejszeniu dawki. Wydaje się, że pacjenci otrzymujący przeszczep wątroby są bardziej podatni na encefalopatię niż pacjenci otrzymujący przeszczep nerki. Innym rzadkim objawem neurotoksyczności indukowanej cyklosporyną, występującym częściej niż w innych wskazaniach, jest obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, w tym obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, z możliwym upośledzeniem widzenia, wtórnym do łagodnego nadciśnienia śródczaszkowego.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania cyklosporyny z lekami nefrotoksycznymi (patrz ŚRODKI OSTROŻNOŚCI ).

Reumatyzm

Nefropatię cyklosporyną wykryto w biopsjach nerek 6 z 60 (10%) pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów po średnim czasie leczenia 19 miesięcy. Tylko jeden pacjent z tych 6 pacjentów był leczony dawką ≤ 4 mg/kg/dobę. Poziom kreatyniny w surowicy poprawił się u wszystkich pacjentów z wyjątkiem jednego po odstawieniu cyklosporyny. „Maksymalny wzrost kreatyniny” wydaje się być czynnikiem w przewidywaniu nefropatii cyklosporyny.

Podobnie jak w przypadku innych leków immunosupresyjnych, istnieje możliwość zwiększenia występowania chłoniaków złośliwych po zastosowaniu cyklosporyny. Nie jest jasne, czy ryzyko związane z cyklosporyną jest większe niż u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych cytotoksycznymi w tym wskazaniu. Wykryto pięć przypadków chłoniaka: cztery w badaniu obejmującym około 2300 pacjentów leczonych cyklosporyną z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów, a kolejny przypadek chłoniaka zgłoszono w badaniu klinicznym. Chociaż w tym badaniu zgłoszono również inne nowotwory (12 raków skóry, 24 guzy lite różnych typów i 1 szpiczak mnogi), analizy epidemiologiczne nie potwierdziły związku z cyklosporyną w stopniu innym niż chłoniaki złośliwe.

Pacjentów należy dokładnie zbadać przed i w trakcie leczenia produktem leczniczym Sandimmun Neoral 25 mg pod kątem rozwoju nowotworów. Ponadto stosowanie leku Neoral w dawce 25 mg z innymi lekami immunosupresyjnymi może wywołać nadmierną immunosupresję, o której wiadomo, że zwiększa ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego.

Łuszczyca

(Zobacz też OSTRZEŻENIE W PUDEŁKU dla łuszczycy )

Ponieważ cyklosporyna jest silnym środkiem immunosupresyjnym z wieloma potencjalnie poważnymi skutkami ubocznymi, przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z łuszczycą należy rozważyć ryzyko i korzyści związane ze stosowaniem leku Neoral 100 mg. Cyklosporyna, substancja czynna leku Neoral, może powodować nefrotoksyczność i nadciśnienie (patrz ŚRODKI OSTROŻNOŚCI ), a ryzyko wzrasta wraz ze wzrostem dawki i czasem trwania terapii. Produkt leczniczy Sandimmun Neoral nie powinien być podawany pacjentom z grupy zwiększonego ryzyka, np. z nieprawidłową czynnością nerek, niekontrolowanym nadciśnieniem lub nowotworami złośliwymi.

Zaburzenia czynności nerek są potencjalną konsekwencją stosowania produktu leczniczego Sandimmun Neoral, dlatego podczas leczenia należy monitorować czynność nerek.

Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Sandimmun Neoral 100 mg wymagają częstego monitorowania stężenia kreatyniny w surowicy (patrz Specjalne monitorowanie pod DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA ). Pacjenci w podeszłym wieku powinni być monitorowani ze szczególną ostrożnością, ponieważ pogorszenie czynności nerek występuje również wraz z wiekiem. Jeśli pacjenci nie są odpowiednio monitorowani, a dawki nie są odpowiednio dostosowane, terapia cyklosporyną może spowodować strukturalne uszkodzenie nerek i uporczywą dysfunkcję nerek.

Podczas leczenia produktem leczniczym Sandimmun Neoral w dawce 25 mg może wystąpić wzrost stężenia kreatyniny w surowicy i BUN, co odzwierciedla zmniejszenie szybkości filtracji kłębuszkowej.

Biopsje nerek od 86 pacjentów z łuszczycą leczonych średnio przez 23 miesiące cyklosporyną w dawce od 1,2 do 7,6 mg/kg/dobę wykazały objawy nefropatii cyklosporyny u 18/86 (21%) pacjentów. Patologia obejmowała zanik kanalików nerkowych i zwłóknienie śródmiąższowe. W powtórnej biopsji 13 z tych pacjentów, utrzymywanych w różnych dawkach cyklosporyny przez średnio 2 dodatkowe lata, liczba z nefropatią wywołaną cyklosporyną wzrosła do 26/86 (30%). Większość pacjentów (19/26) otrzymywała dawkę ≥ 5,0 mg/kg/dobę (najwyższa zalecana dawka to 4 mg/kg/dobę). Pacjenci otrzymywali również cyklosporynę przez ponad 15 miesięcy (18/26) i/lub mieli klinicznie istotny wzrost stężenia kreatyniny w surowicy przez ponad 1 miesiąc (21/26). Stężenie kreatyniny powróciło do normy u 7 z 11 pacjentów, u których przerwano terapię cyklosporyną.

pacjentów z łuszczycą leczonych cyklosporyną istnieje zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów skóry i nowotworów limfoproliferacyjnych. Względne ryzyko nowotworów jest porównywalne z obserwowanym u pacjentów z łuszczycą leczonych innymi lekami immunosupresyjnymi.

Nowotwory zgłoszono u 32 (2,2%) z 1439 pacjentów z łuszczycą leczonych cyklosporyną na całym świecie w badaniach klinicznych. Po wprowadzeniu cyklosporyny do obrotu zgłoszono dodatkowe guzy u 7 pacjentów. Nowotwory złośliwe skóry zgłoszono u 16 (1,1%) tych pacjentów; wszyscy oprócz 2 z nich otrzymywali wcześniej terapię PUVA. Metotreksat otrzymało 7 pacjentów.

UVB i smołę węglową stosowało odpowiednio 2 i 3 pacjentów. Siedmiu pacjentów miało wcześniej przebytego raka skóry lub potencjalnie predysponujące zmiany chorobowe były obecne przed ekspozycją na cyklosporynę. Spośród 16 pacjentów z rakiem skóry, 11 pacjentów miało 18 raków płaskonabłonkowych, a 7 pacjentów miało 10 raków podstawnokomórkowych.

Wystąpiły dwa nowotwory złośliwe limfoproliferacyjne; jeden przypadek chłoniaka nieziarniczego, który wymagał chemioterapii i jeden przypadek mycosis fungoides, który samoistnie ustępował po odstawieniu cyklosporyny. Wystąpiły cztery przypadki łagodnego nacieku limfocytarnego: 3 samoistnie ustąpiło po odstawieniu cyklosporyny, a czwarty ustąpił pomimo kontynuacji leczenia. Pozostałe nowotwory, 13 przypadków (0,9%), dotyczyły różnych narządów.

Pacjenci nie powinni być leczeni jednocześnie cyklosporyną i PUVA lub UVB, inną radioterapią lub innymi lekami immunosupresyjnymi, ze względu na możliwość nadmiernej immunosupresji i późniejszego ryzyka nowotworów (Widzieć PRZECIWWSKAZANIA ). Pacjentów należy również ostrzec, aby odpowiednio chronili się podczas przebywania na słońcu i unikali nadmiernej ekspozycji na słońce. Pacjentów należy dokładnie zbadać przed leczeniem iw trakcie leczenia pod kątem obecności nowotworów, pamiętając, że zmiany nowotworowe mogą być ukryte przez blaszki łuszczycowe. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać biopsję zmian skórnych nietypowych dla łuszczycy. Pacjenci powinni być leczeni produktem leczniczym Sandimmun Neoral dopiero po całkowitym ustąpieniu podejrzanych zmian i tylko wtedy, gdy nie ma innych opcji leczenia (patrz Specjalne monitorowanie pacjentów z łuszczycą ).

Specjalne substancje pomocnicze

Alkohol (etanol)

Zawartość alkoholu (patrz OPIS produktu leczniczego Sandimmun Neoral 100 mg należy wziąć pod uwagę w przypadku podawania pacjentom, u których należy unikać lub ograniczać spożycie alkoholu, np. kobietom w ciąży lub karmiącym piersią, pacjentom z chorobą wątroby lub padaczką, pacjentom alkoholowym lub dzieciom. Dla osoby dorosłej ważącej 70 kg maksymalna dzienna dawka doustna dostarczyłaby około 1 grama alkoholu, co stanowi około 6% ilości alkoholu zawartego w standardowym napoju.

ŚRODKI OSTROŻNOŚCI

Ogólny

Nadciśnienie

Cyklosporyna jest aktywnym składnikiem leku Neoral. Nadciśnienie jest częstym działaniem niepożądanym leczenia cyklosporyną, które może się utrzymywać (patrz DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE oraz DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA zaleceń dotyczących monitorowania). Nadciśnienie łagodne lub umiarkowane występuje częściej niż nadciśnienie ciężkie, a częstość występowania zmniejsza się z czasem. U biorców przeszczepów nerki, wątroby i serca leczonych cyklosporyną może być konieczne leczenie przeciwnadciśnieniowe (patrz Specjalne monitorowanie reumatoidalnego zapalenia stawów oraz Pacjenci z łuszczycą ). Jednakże, ponieważ cyklosporyna może powodować hiperkaliemię, nie należy stosować leków moczopędnych oszczędzających potas. Chociaż antagoniści wapnia mogą być skutecznymi środkami w leczeniu nadciśnienia związanego z cyklosporyną, mogą wpływać na metabolizm cyklosporyny (patrz INTERAKCJE Z LEKAMI ).

Szczepionka

Podczas leczenia cyklosporyną szczepienie może być mniej skuteczne; należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek.

Specjalne monitorowanie pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów

Przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić dokładne badanie fizykalne, w tym pomiary ciśnienia krwi (co najmniej dwa razy) i dwa poziomy kreatyniny w celu oszacowania wartości wyjściowej. Ciśnienie krwi i stężenie kreatyniny w surowicy należy oceniać co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące, a następnie co miesiąc, jeśli stan pacjenta jest stabilny. Wskazane jest monitorowanie stężenia kreatyniny i ciśnienia tętniczego krwi zawsze po zwiększeniu dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) oraz po rozpoczęciu leczenia nowymi NLPZ w trakcie leczenia produktem leczniczym Neoral 25 mg. W przypadku równoczesnego podawania z metotreksatem zaleca się comiesięczne monitorowanie morfologii krwi i czynności wątroby (patrz: ŚRODKI OSTROŻNOŚCI , Ogólne, nadciśnienie ).

pacjentów otrzymujących cyklosporynę dawkę produktu leczniczego Sandimmun Neoral należy zmniejszyć o 25% do 50% w przypadku wystąpienia nadciśnienia. Jeśli nadciśnienie się utrzymuje, dawkę produktu leczniczego Sandimmun Neoral 100 mg należy dodatkowo zmniejszyć lub kontrolować ciśnienie krwi za pomocą leków przeciwnadciśnieniowych. W większości przypadków ciśnienie krwi powróciło do wartości wyjściowej po odstawieniu cyklosporyny.

W kontrolowanych placebo badaniach pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nadciśnienie skurczowe (zdefiniowane jako wystąpienie dwóch odczytów ciśnienia skurczowego > 140 mmHg) i nadciśnienie rozkurczowe (zdefiniowane jako dwa odczyty ciśnienia rozkurczowego > 90 mmHg) wystąpiły u 33% i 19% pacjentów leczonych odpowiednio cyklosporyną. Odpowiednie wskaźniki placebo wynosiły 22% i 8%.

Specjalne monitorowanie pacjentów z łuszczycą

Przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić dokładne badanie dermatologiczne i fizykalne, w tym pomiary ciśnienia krwi (co najmniej dwukrotnie). Ponieważ produkt leczniczy Sandimmun Neoral jest lekiem immunosupresyjnym, pacjentów należy poddać ocenie pod kątem występowania utajonego zakażenia podczas pierwszego badania przedmiotowego oraz pod kątem obecności guzów na początku i podczas leczenia produktem leczniczym Sandimmun Neoral. Zmiany skórne nietypowe dla łuszczycy powinny być poddane biopsji przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Neoral. Pacjenci ze złośliwymi lub przednowotworowymi zmianami skórnymi powinni być leczeni produktem leczniczym Sandimmun Neoral 100 mg tylko po odpowiednim leczeniu takich zmian i jeśli nie ma innych możliwości leczenia.

Laboratoria wyjściowe powinny obejmować kreatyninę w surowicy (dwukrotnie), BUN, CBC, magnez w surowicy, potas, kwas moczowy i lipidy.

Ryzyko nefropatii cyklosporyny zmniejsza się, gdy dawka początkowa jest niska (2,5 mg/kg/dobę), dawka maksymalna nie przekracza 4,0 mg/kg/dobę, podczas podawania cyklosporyny regularnie monitoruje się stężenie kreatyniny w surowicy, a dawkę produktu leczniczego Sandimmun Neoral 25 mg zmniejsza się, gdy wzrost kreatyniny jest większy lub równy 25% powyżej poziomu przed leczeniem pacjenta. Wzrost kreatyniny jest na ogół odwracalny po odpowiednim zmniejszeniu dawki produktu leczniczego Sandimmun Neoral lub jego odstawieniu.

Poziom kreatyniny w surowicy i BUN należy oceniać co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące terapii, a następnie co miesiąc, jeśli stan pacjenta jest stabilny. Jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest większe lub równe 25% powyżej poziomu sprzed leczenia pacjenta, należy powtórzyć stężenie kreatyniny w surowicy w ciągu dwóch tygodni. Jeśli zmiana stężenia kreatyniny w surowicy pozostaje większa lub równa 25% powyżej wartości wyjściowej, produkt leczniczy Sandimmun Neoral 25 mg należy zmniejszyć o 25% do 50%. Jestem gruby w każdej chwili stężenie kreatyniny w surowicy wzrasta o co najmniej 50% powyżej poziomu sprzed leczenia, produkt leczniczy Neoral 25 mg należy zmniejszyć o 25% do 50%. Produkt leczniczy Sandimmun Neoral należy odstawić, jeśli odwracalność (w granicach 25% wartości wyjściowej) stężenia kreatyniny w surowicy nie jest możliwa do uzyskania po dwóch modyfikacjach dawkowania. Wskazane jest monitorowanie stężenia kreatyniny w surowicy po zwiększeniu dawki niesteroidowego leku przeciwzapalnego oraz po rozpoczęciu nowej niesteroidowej terapii przeciwzapalnej podczas leczenia produktem leczniczym Neoral 25 mg.

Ciśnienie krwi należy oceniać co 2 tygodnie w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia, a następnie co miesiąc, jeśli stan pacjenta jest stabilny, lub częściej, gdy dokonuje się korekty dawkowania. U pacjentów bez wcześniejszego nadciśnienia tętniczego przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Sandimmun Neoral należy zmniejszyć dawkę leku o 25% do 50%, jeśli stwierdzono utrzymywanie się nadciśnienia. Jeśli mimo wielokrotnych redukcji dawki produktu leczniczego Sandimmun Neoral w dawce 25 mg nadal występuje nadciśnienie, należy odstawić produkt leczniczy Sandimmun Neoral. W przypadku pacjentów z leczonym nadciśnieniem przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Sandimmun Neoral w dawce 100 mg należy dostosować leczenie w celu kontrolowania nadciśnienia podczas leczenia produktem leczniczym Sandimmun Neoral. Neoral 100 mg należy odstawić, jeśli zmiana w leczeniu nadciśnienia jest nieskuteczna lub tolerowana.

CBC, kwas moczowy, potas, lipidy i magnez należy również monitorować co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc, jeśli pacjent jest stabilny lub częściej, gdy dokonuje się modyfikacji dawkowania. Dawkę leku Neoral 25 mg należy zmniejszyć o 25% do 50% w przypadku jakichkolwiek nieprawidłowości o znaczeniu klinicznym.

W kontrolowanych badaniach klinicznych cyklosporyny u pacjentów z łuszczycą stężenie cyklosporyny we krwi nie korelowało dobrze ani z poprawą, ani z działaniami niepożądanymi, takimi jak zaburzenia czynności nerek.

Testy laboratoryjne

U wszystkich pacjentów leczonych cyklosporyną czynność nerek i wątroby należy wielokrotnie oceniać poprzez pomiar stężenia kreatyniny w surowicy, BUN, bilirubiny w surowicy i enzymów wątrobowych. Należy również monitorować stężenie lipidów, magnezu i potasu w surowicy.

U pacjentów po przeszczepie należy rutynowo monitorować stężenie cyklosporyny we krwi (patrz DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA , Monitorowanie stężenia krwi u pacjentów po przeszczepie ) i okresowo monitorowane u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.

Karcynogeneza, mutageneza i upośledzenie płodności

Badania rakotwórczości przeprowadzono na samcach i samicach szczurów i myszy. W 78-tygodniowym badaniu na myszach stwierdzono statystycznie istotny trend dotyczący chłoniaków limfocytarnych u samic, a częstość występowania raka wątrobowokomórkowego u samców otrzymujących średnią dawkę znacznie przewyższała wartość kontrolną. W 24-miesięcznym badaniu na szczurach gruczolaki z komórek wysp trzustkowych znacznie przewyższały częstość kontrolną przy niskim poziomie dawki. Dawki stosowane w badaniach na myszach i szczurach były od 0,01 do 0,16 razy większe od klinicznej dawki podtrzymującej (6 mg/kg). Rak wątrobowokomórkowy i gruczolaki z komórek wysp trzustkowych nie były zależne od dawki. Opublikowane doniesienia wskazują, że jednoczesne leczenie bezwłosych myszy naświetlaniem UV i cyklosporyną lub innymi środkami immunosupresyjnymi skraca czas do powstania nowotworu skóry w porównaniu z samym naświetlaniem UV.

Cyklosporyna nie wykazywała działania mutagennego w odpowiednich systemach testowych. W teście Amesa, teście V79-HGPRT, teście mikrojądrowym u myszy i chomików chińskich, teście aberracji chromosomowych w szpiku kostnym chomika chińskiego, teście śmiertelności z dominacją myszy oraz Test naprawy DNA w nasieniu myszy poddanych leczeniu. Niedawne badania analizujące indukcję wymiany chromatyd siostrzanych (SCE) przez cyklosporynę przy użyciu ludzkich limfocytów in vitro wykazały pozytywny efekt (tj. indukcję SCE) przy wysokich stężeniach w tym układzie. W dwóch opublikowanych badaniach naukowych króliki narażone na cyklosporynę w okresie płodowym (10 mg/kg/dobę podskórnie) wykazywały zmniejszoną liczbę nefronów, przerost nerek, nadciśnienie układowe i postępującą niewydolność nerek do 35 tygodnia życia. Ciężarne szczury, które otrzymywały dożylnie 12 mg/kg/dobę cyklosporyny (dwukrotna zalecana dawka dożylna u ludzi) miały płody ze zwiększoną częstością występowania ubytku przegrody międzykomorowej. Odkrycia te nie zostały wykazane na innych gatunkach, a ich znaczenie dla ludzi nie jest znane.

badaniach na samcach i samicach szczurów nie wykazano zaburzeń płodności.

Po długotrwałym leczeniu psów cyklosporyną w dawce 9-krotnie większej niż początkowa dawka leczenia łuszczycy u ludzi, wynoszącej 2,5 mg/kg, przy czym dawki są wyrażone na podstawie powierzchni ciała, obserwowano szeroko rozprzestrzenioną brodawczakowatość skóry. Ta brodawczakowatość wykazała spontaniczną regresję po odstawieniu cyklosporyny.

Zwiększona zapadalność na nowotwory złośliwe jest uznanym powikłaniem immunosupresji u biorców przeszczepów narządów oraz pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i łuszczycą. Najczęstszymi postaciami nowotworów są chłoniak nieziarniczy i raki skóry. Ryzyko nowotworów złośliwych u biorców cyklosporyny jest wyższe niż w normalnej, zdrowej populacji, ale podobne do tego u pacjentów otrzymujących inne terapie immunosupresyjne. Zmniejszenie lub przerwanie immunosupresji może spowodować regresję zmian.

pacjentów z łuszczycą leczonych cyklosporyną opisywano rozwój nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry (patrz OSTRZEŻENIA ). Zmiany skórne nietypowe dla łuszczycy należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia cyklosporyną. Pacjenci ze złośliwymi lub przednowotworowymi zmianami skórnymi powinni być leczeni cyklosporyną dopiero po odpowiednim leczeniu takich zmian i jeśli nie ma innych możliwości leczenia.

Ciąża

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję u szczurów i królików. Cyklosporyna nie wykazała działania mutagennego ani teratogennego w standardowych systemach testowych po podaniu doustnym (szczury do 17 mg/kg i króliki do 30 mg/kg na dobę doustnie). Jedynie przy poziomach dawek toksycznych dla matek zaobserwowano działania niepożądane w badaniach reprodukcji na szczurach. Wykazano, że cyklosporyna po podaniu doustnym w dawkach toksycznych dla matek działa toksycznie na zarodek i płód u szczurów i królików. Toksyczność dla płodu zaobserwowano u szczurów po 0,8 i królików po 5,4 razy większej od dawki przeszczepionej u ludzi wynoszącej 6,0 mg/kg, przy czym korekty dawki opierają się na powierzchni ciała. Cyklosporyna działała toksycznie na zarodek i płód, na co wskazywała zwiększona śmiertelność przed- i poporodowa oraz zmniejszona masa płodu wraz z powiązanym opóźnieniem rozwoju układu kostnego.

Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży, dlatego produktu leczniczego Sandimmun Neoral nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu.

ciężarnych biorców przeszczepów leczonych lekami immunosupresyjnymi ryzyko przedwczesnego porodu jest zwiększone. Poniższe dane przedstawiają wyniki 116 ciąż u kobiet otrzymujących cyklosporynę podczas ciąży, z których 90% to pacjentki po przeszczepie, a większość otrzymywała cyklosporynę przez cały okres ciąży. Jedynymi spójnymi wzorcami nieprawidłowości były przedwczesne porody (okres ciąży od 28 do 36 tygodni) i niska waga urodzeniowa dla wieku ciążowego. Doszło do szesnastu strat płodów. Większość ciąż (85 na 100) była powikłana zaburzeniami; w tym stan przedrzucawkowy, rzucawka, przedwczesny poród, oderwanie łożyska, małowodzie, niezgodność Rh i dysfunkcja płodowo-łożyskowa. Poród przedwczesny wystąpił w 47%. Siedem wad rozwojowych zgłoszono u 5 żywotnych niemowląt iw 2 przypadkach utraty płodu. Dwadzieścia osiem procent niemowląt było małych jak na wiek ciążowy. Powikłania noworodkowe wystąpiły u 27%. Dlatego należy dokładnie rozważyć ryzyko i korzyści wynikające ze stosowania leku Sandimmun Neoral podczas ciąży.

Dostępna jest ograniczona liczba obserwacji u dzieci narażonych na cyklosporynę in utero, do około 7 roku życia. Czynność nerek i ciśnienie krwi u tych dzieci były prawidłowe.

Ze względu na możliwe zakłócenie interakcji matka-płód, stosunek ryzyka do korzyści związanych ze stosowaniem produktu leczniczego Neoral u pacjentek z łuszczycą w czasie ciąży należy dokładnie rozważyć i poważnie rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego Sandimmun Neoral.

U kobiet w ciąży należy również wziąć pod uwagę zawartość alkoholu w preparatach Neoral 100 mg (patrz OSTRZEŻENIA , Specjalne substancje pomocnicze ).

Matki karmiące

Cyklosporyna jest obecna w mleku matki. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych leku Neoral 100 mg u niemowląt karmionych piersią, należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać stosowanie leku, biorąc pod uwagę znaczenie leku dla matki. Neoral zawiera etanol. Etanol będzie obecny w mleku kobiecym na poziomie podobnym do tego, który znajduje się w surowicy matki, a jeśli jest obecny w mleku matki, będzie wchłaniany doustnie przez karmiące niemowlę (patrz OSTRZEŻENIA ).

Zastosowanie pediatryczne

Chociaż nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u dzieci, biorcy przeszczepów w wieku zaledwie jednego roku otrzymywali produkt leczniczy Sandimmun Neoral bez żadnych niezwykłych działań niepożądanych. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności leczenia produktem leczniczym Sandimmun Neoral u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów lub łuszczycą w wieku poniżej 18 lat.

Zastosowanie geriatryczne

badaniach klinicznych reumatoidalnego zapalenia stawów z cyklosporyną 17,5% pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych. Pacjenci ci byli bardziej narażeni na rozwój nadciśnienia skurczowego podczas leczenia i bardziej prawdopodobne, że wykazywały wzrost stężenia kreatyniny w surowicy ≥ 50% powyżej wartości wyjściowej po 3 do 4 miesiącach leczenia.

Badania kliniczne produktu leczniczego Neoral 100 mg u pacjentów po przeszczepach i łuszczycy nie obejmowały wystarczającej liczby osób w wieku 65 lat i starszych, aby ustalić, czy reagują oni inaczej niż osoby młodsze. Inne zgłoszone doświadczenia kliniczne nie wykazały różnic w odpowiedzi pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku i młodszymi. Ogólnie rzecz biorąc, dobór dawki u pacjentów w podeszłym wieku powinien być ostrożny, zwykle zaczynając od dolnej granicy zakresu dawkowania, co odzwierciedla większą częstość pogorszenia czynności wątroby, nerek lub serca oraz współistniejących chorób lub innych leków.

PRZEDAWKOWAĆ

Doświadczenia z przedawkowaniem cyklosporyny są minimalne. Wymuszone wymioty i płukanie żołądka mogą być przydatne do 2 godzin po podaniu produktu leczniczego Sandimmun Neoral. Może wystąpić przejściowa hepatotoksyczność i nefrotoksyczność, które powinny ustąpić po odstawieniu leku. Doustne dawki cyklosporyny do 10 g (około 150 mg/kg) były tolerowane ze stosunkowo niewielkimi następstwami klinicznymi, takimi jak wymioty, senność, ból głowy, tachykardia i, u kilku pacjentów, umiarkowanie ciężkie, odwracalne zaburzenia czynności nerek. Zgłaszano jednak ciężkie objawy zatrucia po przypadkowym pozajelitowym przedawkowaniu cyklosporyny u wcześniaków. We wszystkich przypadkach przedawkowania należy stosować ogólne leczenie podtrzymujące i leczenie objawowe. Cyklosporyna nie podlega dializie w dużym stopniu ani nie jest dobrze usuwana przez hemoperfuzję z węglem drzewnym. Dawka doustna, przy której połowa zwierząt doświadczalnych umiera, jest 31 razy, 39 razy i >54 razy większa od dawki podtrzymującej dla ludzi u pacjentów po przeszczepie (6 mg/kg; korekta oparta na powierzchni ciała) u myszy, szczurów i królików .

PRZECIWWSKAZANIA

Ogólny

Neoral 100mg jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na cyklosporynę lub którykolwiek ze składników preparatu.

Reumatyzm

Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów z nieprawidłową czynnością nerek, niekontrolowanym nadciśnieniem lub nowotworami nie powinni otrzymywać produktu leczniczego Sandimmun Neoral.

Łuszczyca

Pacjenci z łuszczycą, którzy są leczeni produktem leczniczym Neoral 100 mg, nie powinni jednocześnie otrzymywać terapii PUVA lub UVB, metotreksatu lub innych leków immunosupresyjnych, smoły węglowej ani radioterapii. Pacjenci z łuszczycą z nieprawidłową czynnością nerek, niekontrolowanym nadciśnieniem lub nowotworami złośliwymi nie powinni otrzymywać produktu leczniczego Sandimmun Neoral.

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Cyklosporyna jest silnym środkiem immunosupresyjnym, który u zwierząt przedłuża przeżycie przeszczepów allogenicznych obejmujących skórę, nerki, wątrobę, serce, trzustkę, szpik kostny, jelito cienkie i płuca. Wykazano, że cyklosporyna hamuje pewną odporność humoralną i, w większym stopniu, reakcje immunologiczne zależne od komórek, takie jak odrzucenie przeszczepu allogenicznego, opóźniona nadwrażliwość, doświadczalne alergiczne zapalenie mózgu i rdzenia, adiuwantowe zapalenie stawów Freunda i choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi u wielu gatunków zwierząt dla różnych narządów .

Skuteczność cyklosporyny wynika ze swoistego i odwracalnego hamowania limfocytów immunokompetentnych w fazie G0 i G1 cyklu komórkowego. Limfocyty T są preferencyjnie hamowane. Komórka pomocnicza T jest głównym celem, chociaż komórka Tsuppressor może również podlegać supresji. Cyklosporyna hamuje również wytwarzanie i uwalnianie limfokin, w tym interleukiny-2.

zwierząt nie wykryto wpływu na czynność fagocytarną (zmiany w wydzielaniu enzymów, migracja chemotaktyczna granulocytów, migracja makrofagów, klirens węgla in vivo). Cyklosporyna nie powoduje supresji szpiku kostnego w modelach zwierzęcych ani u ludzi.

Farmakokinetyka

Aktywność immunosupresyjna cyklosporyny wynika przede wszystkim z leku macierzystego. Po podaniu doustnym wchłanianie cyklosporyny jest niepełne. Stopień wchłaniania cyklosporyny zależy od indywidualnego pacjenta, populacji pacjentów i preparatu. Eliminacja cyklosporyny następuje głównie z żółcią, a tylko 6% dawki (lek macierzysty i metabolity) jest wydalane z moczem. Dyspozycja cyklosporyny z krwi jest na ogół dwufazowa, z końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 8,4 godziny (zakres od 5 do 18 godzin). Po podaniu dożylnym klirens cyklosporyny z krwi (test: HPLC) wynosi około 5 do 7 ml/min/kg u dorosłych biorców przeszczepów allogenicznych nerek lub wątroby. Wydaje się, że klirens cyklosporyny we krwi jest nieco wolniejszy u pacjentów po przeszczepieniu serca.

Miękkie kapsułki żelatynowe Neoral (kapsułki cyklosporyny, USP) MODYFIKOWANE i Neoral Oral Solution (roztwór doustny cyklosporyny, USP) MODYFIKOWANY są biorównoważne. Neoral 25 mg roztwór doustny rozcieńczony sokiem pomarańczowym lub sokiem jabłkowym jest biorównoważny z roztworem doustnym Neoral rozcieńczonym wodą. Nie oceniano wpływu mleka na biodostępność cyklosporyny podawanej w postaci roztworu doustnego Neoral.

Zależność między podaną dawką a ekspozycją (powierzchnia pod krzywą stężenia w funkcji czasu, AUC) jest liniowa w zakresie dawek terapeutycznych. Zmienność międzyosobnicza (całkowita, %CV) ekspozycji na cyklosporynę (AUC) po podaniu produktu Neoral lub Sandimmune wynosi od około 20% do 50% u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Ta międzyosobnicza zmienność przyczynia się do potrzeby indywidualizacji schematu dawkowania w celu optymalnego leczenia (patrz DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA ).

Zmienność wewnątrzosobnicza AUC u biorców przeszczepu nerki (%CV) wynosiła od 9% do 21% dla produktu Neoral i 19% do 26% dla produktu Sandimmune. W tych samych badaniach zmienność międzyosobnicza stężeń minimalnych (%CV) wynosiła od 17% do 30% dla produktu Neoral i od 16% do 38% dla produktu Sandimmune.

Wchłanianie

Neoral ma zwiększoną biodostępność w porównaniu z Sandimmune. Całkowita biodostępność cyklosporyny podawanej jako Sandimmune zależy od populacji pacjentów i szacuje się, że wynosi mniej niż 10% u pacjentów po przeszczepieniu wątroby i aż 89% u niektórych pacjentów po przeszczepieniu nerki. Bezwzględna biodostępność cyklosporyny podawanej w postaci produktu leczniczego Sandimmun Neoral nie została określona u osób dorosłych. W badaniach pacjentów po przeszczepieniu nerki, reumatoidalnym zapaleniu stawów i łuszczycy średnie AUC cyklosporyny było o około 20% do 50% większe, a maksymalne stężenie cyklosporyny we krwi było o około 40% do 106% większe po podaniu produktu leczniczego Sandimmun Neoral w porównaniu z podaniem produktu Sandimmune. . Znormalizowana dawka AUC u pacjentów po przeszczepieniu wątroby de novo, którym podawano produkt leczniczy Sandimmune 28 dni po przeszczepie, była o 50% większa, a Cmax była o 90% większa niż u pacjentów, którym podawano Sandimmune. AUC i Cmax są również zwiększone (Neoral w stosunku do Sandimmune) u pacjentów po przeszczepieniu serca, ale dane są bardzo ograniczone. Chociaż wartości AUC i Cmax są wyższe dla produktu Neoral 100 mg w porównaniu z produktem Sandimmune, minimalne stężenia przed dawkowaniem (znormalizowane względem dawki) są podobne dla obu preparatów.

Po podaniu doustnym produktu leczniczego Sandimmun Neoral czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia cyklosporyny we krwi (Tmax) wynosił od 1,5 do 2,0 godzin. Podawanie pokarmu z produktem leczniczym Neoral 25 mg zmniejsza AUC i Cmax cyklosporyny. Posiłek wysokotłuszczowy (669 kcal, 45 gramów tłuszczu) spożyty w ciągu pół godziny przed podaniem leku Neoral 25 mg zmniejszył AUC o 13% i Cmax o 33%. Skutki posiłku niskotłuszczowego (667 kcal, 15 gramów tłuszczu) były podobne.

Wpływ odprowadzenia żółci przez rurkę T na wchłanianie cyklosporyny z produktu leczniczego Neoral 25 mg badano u jedenastu pacjentów po przeszczepieniu wątroby de novo. Gdy pacjentom podawano produkt leczniczy Sandimmun Neoral z lub bez odprowadzania żółci przez rurkę T, zaobserwowano bardzo niewielką różnicę we wchłanianiu, mierzoną przez zmianę maksymalnego stężenia cyklosporyny we krwi w porównaniu z wartościami przed podaniem dawki przy zamkniętym rurce T w stosunku do momentu, w którym otwarty: 6,9 ± 41% (zakres 55% do 68%).

Populacja pacjentów

Dystrybucja

Cyklosporyna jest dystrybuowana w dużej mierze poza objętość krwi. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym u biorców przeszczepu narządu litego wynosiła od 3 do 5 l/kg. We krwi dystrybucja zależy od stężenia. Około 33% do 47% znajduje się w osoczu, 4% do 9% w limfocytach, 5% do 12% w granulocytach i 41% do 58% w erytrocytach. Przy wysokich stężeniach zdolność wiązania leukocytów i erytrocytów ulega wysyceniu. W osoczu około 90% wiąże się z białkami, głównie lipoproteinami. Cyklosporyna przenika do mleka ludzkiego (patrz ŚRODKI OSTROŻNOŚCI , Matki karmiące ).

Metabolizm

Cyklosporyna jest intensywnie metabolizowana przez układ enzymatyczny cytochromu P-450 3A w wątrobie, aw mniejszym stopniu w przewodzie pokarmowym i nerkach. Metabolizm cyklosporyny może być zmieniony przez jednoczesne podawanie różnych leków (patrz ŚRODKI OSTROŻNOŚCI , INTERAKCJE Z LEKAMI ). Co najmniej 25 metabolitów zostało zidentyfikowanych z ludzkiej żółci, kału, krwi i moczu. Aktywność biologiczna metabolitów i ich wkład w toksyczność są znacznie mniejsze niż w przypadku związku macierzystego. Główne metabolity (M1, M9 i M4N) powstają w wyniku utleniania odpowiednio w pozycjach 1-beta, 9-gamma i 4-N-demetylowanych. W stanie stacjonarnym po podaniu doustnym produktu Sandimmune średnie AUC dla stężeń M1, M9 i M4N we krwi wynoszą odpowiednio około 70%, 21% i 7,5% AUC dla stężeń cyklosporyny we krwi. Na podstawie danych dotyczących stężenia we krwi od pacjentów po przeszczepieniu nerki w stabilnym stanie (13 pacjentów, którym podawano Neoral i Sandimmune w badaniu krzyżowym) oraz danych dotyczących stężenia żółci od pacjentów po przeszczepieniu wątroby de novo (4 podawano Neoral 100 mg, 3 podawano Sandimmune), odsetek podanej dawki wynosi Metabolity M1, M9 i M4N są podobne, gdy podaje się Neoral 25 mg lub Sandimmune.

Wydalanie

Tylko 0,1% dawki cyklosporyny jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Eliminacja odbywa się głównie z żółcią, a tylko 6% dawki (lek macierzysty i metabolity) jest wydalane z moczem. Ani dializa, ani niewydolność nerek nie zmieniają znacząco klirensu cyklosporyny.

Interakcje leków

(Widzieć ŚRODKI OSTROŻNOŚCI , INTERAKCJE Z LEKAMI ) Gdy diklofenak lub metotreksat podawano jednocześnie z cyklosporyną pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów, wartość AUC diklofenaku i metotreksatu była istotnie zwiększona (patrz ŚRODKI OSTROŻNOŚCI , INTERAKCJE Z LEKAMI ). Nie wystąpiły klinicznie istotne interakcje farmakokinetyczne między cyklosporyną a aspiryną, ketoprofenem, piroksykamem lub indometacyną.

Określone populacje

Zaburzenia czynności nerek

badaniu przeprowadzonym u 4 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny

Niewydolność wątroby

Cyklosporyna jest intensywnie metabolizowana przez wątrobę. Ponieważ ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą powodować znaczne zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę, u tych pacjentów może być konieczne zmniejszenie dawki cyklosporyny.

Populacja pediatryczna

Dane farmakokinetyczne od pacjentów pediatrycznych, którym podawano Neoral lub Sandimmune, są bardzo ograniczone. U 15 pacjentów po przeszczepieniu nerki w wieku 3-16 lat klirens cyklosporyny z krwi pełnej po dożylnym podaniu produktu Sandimmune wynosił 10,6 ± 3,7 ml/min/kg (test: RIA specyficzny dla Cyclo-trac). W badaniu z udziałem 7 pacjentów po przeszczepieniu nerki w wieku od 2 do 16 lat klirens cyklosporyny wahał się od 9,8 do 15,5 ml/min/kg. U 9 pacjentów po przeszczepieniu wątroby w wieku od 0,6 do 5,6 lat klirens wyniósł 9,3 ± 5,4 ml/min/kg (test: HPLC).

W populacji pediatrycznej Neoral wykazuje również zwiększoną biodostępność w porównaniu z Sandimmune. U 7 pacjentów po przeszczepieniu wątroby de novo w wieku od 1,4 do 10 lat bezwzględna biodostępność produktu leczniczego Sandimmun Neoral wynosiła 43% (zakres od 30% do 68%), a produktu Sandimmune u tych samych osób bezwzględna biodostępność wynosiła 28% (zakres od 17% do 42%).

Populacja geriatryczna

Porównanie danych dotyczących pojedynczej dawki od zdrowych ochotników w podeszłym wieku (N = 18, średni wiek 69 lat) i starszych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (N = 16, średni wiek 68 lat) z danymi dotyczącymi pojedynczej dawki u młodych dorosłych ochotników (N = 16, średni wiek 26 lat) nie wykazały istotnej różnicy w parametrach farmakokinetycznych.

Badania kliniczne

Reumatyzm

Skuteczność produktów Sandimmune i Neoral 100 mg w leczeniu ciężkiego reumatoidalnego zapalenia stawów oceniono w 5 badaniach klinicznych obejmujących łącznie 728 pacjentów leczonych cyklosporyną i 273 pacjentów otrzymujących placebo.

Podsumowanie wyników przedstawiono dla wskaźników „odpowiadających” na grupę leczoną, przy czym osoba reagująca jest zdefiniowana jako pacjent, który ukończył badanie z 20% poprawą tkliwości i liczby obrzękniętych stawów oraz 20% poprawą w 2 z 4 badania globalne, ogólne pacjenta, niepełnosprawność i wskaźniki sedymentacji erytrocytów (OB) dla badań 651 i 652 oraz 3 z 5 globalnego badacza, pacjent globalny, niepełnosprawność, ból wzrokowy analogowy i ESR dla badań 2008, 654 i 302.

Do badania 651 włączono 264 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów z co najmniej 20 zajętymi stawami, u których nie powiodło się co najmniej jeden główny lek na RZS, stosując randomizację 3:3:2 do jednej z następujących trzech grup: (1) cyklosporyna w dawce 2,5 do 5 mg/kg/dzień, (2) metotreksat w dawce 7,5 do 15 mg/tydzień lub (3) placebo. Czas leczenia wynosił 24 tygodnie. Średnia dawka cyklosporyny podczas ostatniej wizyty wynosiła 3,1 mg/kg/dobę. Zobacz wykres poniżej.

Do badania 652 włączono 250 pacjentów z aktywnym RZS z > 6 aktywnymi bolesnymi lub tkliwymi stawami, u których nie powiodła się co najmniej jeden główny lek na RZS. Pacjentów przydzielono losowo przy użyciu randomizacji 3:3:2 do 1 z 3 ramion leczenia: (1) 1,5 do 5 mg/kg/dobę cyklosporyny, (2) 2,5 do 5 mg/kg/dobę cyklosporyny oraz (3) placebo. Czas leczenia wynosił 16 tygodni. Średnia dawka cyklosporyny dla grupy 2 podczas ostatniej wizyty wynosiła 2,92 mg/kg/dobę. Zobacz wykres poniżej.

Do badania 2008 włączono 144 pacjentów z aktywnym RZS i > 6 aktywnymi stawami, którzy przeszli nieskuteczne kursy leczenia aspiryną i złotem lub penicylaminą. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do 1 z 2 grup terapeutycznych (1) cyklosporyna 2,5 do 5 mg/kg/dzień z korektą po pierwszym miesiącu, aby osiągnąć docelowy poziom minimalny i (2) placebo. Czas leczenia wynosił 24 tygodnie. Średnia dawka cyklosporyny podczas ostatniej wizyty wynosiła 3,63 mg/kg/dobę. Zobacz wykres poniżej.

Do badania 654 włączono 148 pacjentów, u których liczba aktywnych stawów wynosiła 6 lub więcej pomimo leczenia maksymalnymi tolerowanymi dawkami metotreksatu przez co najmniej trzy miesiące. Pacjenci kontynuowali przyjmowanie aktualnej dawki metotreksatu i zostali losowo przydzieleni do otrzymywania dodatkowo jednego z następujących leków: (1) cyklosporyna 2,5 mg/kg/dobę ze zwiększeniem dawki o 0,5 mg/kg/dobę w 2. i 4. tygodniu, jeśli nie było dowodów na toksyczność i dalsze wzrosty o 0,5 mg/kg/dobę w tygodniach 8 i 16, jeśli

Do badania 302 włączono 299 pacjentów z ciężkim aktywnym RZS, z których 99% nie odpowiadało lub nie tolerowało co najmniej jednego wcześniejszego głównego leku na RZS. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do 1 z 2 grup terapeutycznych (1) Neoral 25 mg i (2) cyklosporyna, z których obie rozpoczęto od dawki 2,5 mg/kg/dobę i zwiększono po 4 tygodniach z powodu nieskuteczności o 0,5 mg/kg/dobę do maksymalnie 5 mg/kg/dzień i zmniejszona w dowolnym momencie ze względu na toksyczność. Czas trwania leczenia wynosił 24 tygodnie. Średnia dawka cyklosporyny podczas ostatniej wizyty wynosiła 2,91 mg/kg/dobę (zakres: 0,72 do 5,17) dla produktu Neoral i 3,27 mg/kg/dobę (zakres: 0,73 do 5,68) dla cyklosporyny. Zobacz wykres poniżej.

Studia kliniczne

W kontrolowanych badaniach charakter, nasilenie i częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych u 493 pacjentów po przeszczepieniu leczonych produktem leczniczym Sandimmun Neoral były porównywalne z obserwowanymi u 208 pacjentów po przeszczepieniu, którzy otrzymywali Sandimmune w tych samych badaniach, po dostosowaniu dawki obu leków. aby osiągnąć takie same minimalne stężenia cyklosporyny we krwi.

Na podstawie historycznego doświadczenia z Sandimmune następujące reakcje wystąpiły u co najmniej 3% z 892 pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych przeszczepów nerki, serca i wątroby.

Wśród 705 pacjentów po przeszczepieniu nerki leczonych doustnym roztworem cyklosporyny (Sandimmune) w badaniach klinicznych, przyczyną przerwania leczenia była nefroksyczność u 5,4%, infekcja u 0,9%, brak skuteczności u 1,4%, ostra martwica kanalików nerkowych u 1,0%, zaburzenia limfoproliferacyjne u 0,3%, nadciśnienie u 0,3%, a inne przyczyny u 0,7% pacjentów.

Następujące reakcje wystąpiły u 2% lub mniej pacjentów leczonych cyklosporyną: reakcje alergiczne, niedokrwistość, anoreksja, splątanie, zapalenie spojówek, obrzęk, gorączka, łamliwość paznokci, zapalenie żołądka, utrata słuchu, czkawka, hiperglikemia, migrena (neoralna), ból mięśni, wrzód trawienny, małopłytkowość, szum w uszach.

Rzadko występowały następujące reakcje: niepokój, ból w klatce piersiowej, zaparcia, depresja, łamanie włosów, krwiomocz, ból stawów, letarg, owrzodzenia jamy ustnej, zawał mięśnia sercowego, nocne poty, zapalenie trzustki, świąd, trudności w połykaniu, mrowienie, krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego, zaburzenia widzenia, osłabienie, utrata wagi.

Pacjenci otrzymujący terapie immunosupresyjne, w tym schematy leczenia zawierające cyklosporynę i cyklosporynę, są narażeni na zwiększone ryzyko infekcji (wirusowych, bakteryjnych, grzybiczych, pasożytniczych). Mogą wystąpić zarówno uogólnione, jak i zlokalizowane infekcje. Mogą również ulec pogorszeniu istniejące wcześniej infekcje. Zgłoszono przypadki zgonów (patrz OSTRZEŻENIA ).

Doświadczenie postmarketingowe, transplantacja nerek, wątroby i serca

Hepatotoksyczność

Przypadki hepatotoksyczności i uszkodzenia wątroby, w tym cholestaza, żółtaczka, zapalenie wątroby i niewydolność wątroby; zgłoszono poważne i/lub śmiertelne skutki (patrz OSTRZEŻENIA , Hepatotoksyczność ).

Zwiększone ryzyko infekcji

Przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii związanej z wirusem JC (PML), czasami zakończone zgonem; oraz nefropatię związaną z wirusem polioma (PVAN), zwłaszcza wirus BK powodujący utratę przeszczepu (patrz OSTRZEŻENIA , Zakażenie wirusem polioma ).

Ból głowy, w tym migrena

Zgłaszano przypadki migreny. W niektórych przypadkach pacjenci nie byli w stanie kontynuować leczenia cyklosporyną, jednak ostateczną decyzję o przerwaniu leczenia powinien podjąć lekarz prowadzący po dokładnej ocenie korzyści w stosunku do ryzyka.

Ból kończyn dolnych

Odnotowano pojedyncze przypadki bólu kończyn dolnych w związku z cyklosporyną. Ból kończyn dolnych został również odnotowany jako część zespołu bólu wywołanego przez inhibitor kalcyneuryny (CIPS), jak opisano w literaturze.

Reumatyzm

Główne działania niepożądane związane ze stosowaniem cyklosporyny w reumatoidalnym zapaleniu stawów to zaburzenia czynności nerek (patrz OSTRZEŻENIA ), nadciśnienie (patrz ŚRODKI OSTROŻNOŚCI ), ból głowy, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i hirsutyzm/nadmierne owłosienie.

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych w badaniach klinicznych w zalecanym zakresie dawek, leczenie cyklosporyną przerwano u 5,3% pacjentów z powodu nadciśnienia tętniczego i u 7% pacjentów z powodu zwiększonego stężenia kreatyniny. Zmiany te są zwykle odwracalne po odpowiednim zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku. Częstość i nasilenie zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy wzrasta wraz z dawką i czasem trwania leczenia cyklosporyną. Te podwyższenia prawdopodobnie staną się bardziej wyraźne bez zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia.

W kontrolowanych badaniach klinicznych wystąpiły następujące zdarzenia niepożądane:

Ponadto w kontrolowanych badaniach klinicznych zgłoszono następujące działania niepożądane u 1% do

Autonomiczny układ nerwowy: suchość w ustach, zwiększona potliwość

Ciało jako całość: alergia, astenia, uderzenia gorąca, złe samopoczucie, przedawkowanie, zabieg BNO*, guz BNO*, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała

Układ sercowo-naczyniowy: nieprawidłowe tony serca, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie obwodowe

Centralny i obwodowy układ nerwowy: niedoczulica, neuropatia, zawroty głowy

Wewnątrzwydzielniczy: wole

Przewód pokarmowy: zaparcia, dysfagia, enanthema, odbijanie, zapalenie przełyku, wrzody żołądka, zapalenie żołądka, zapalenie żołądka i jelit, krwawienie z dziąseł, zapalenie języka, wrzód trawienny, powiększenie gruczołów ślinowych, zaburzenia języka, choroby zębów

Infekcja: ropień, zakażenie bakteryjne, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie mieszków włosowych, zakażenie grzybicze, opryszczka zwykła, półpasiec, ropień nerkowy, drożdżyca, zapalenie migdałków, zakażenie wirusowe

Hematologiczny: niedokrwistość, krwawienie z nosa, leukopenia, powiększenie węzłów chłonnych

Wątroba i układ żółciowy: bilirubinemia

Metaboliczne i odżywcze: cukrzyca, hiperkaliemia, hiperurykemia, hipoglikemia

Układ mięśniowo-szkieletowy: ból stawów, złamanie kości, zapalenie kaletki, zwichnięcie stawu, ból mięśni, sztywność, torbiel maziowa, choroba ścięgna

Nowotwory: zwłóknienie piersi, rak

Psychiatryczny: lęk, splątanie, zmniejszenie libido, labilność emocjonalna, zaburzenia koncentracji, zwiększone libido, nerwowość, paroniria, senność

Rozrodczy (kobieta): ból piersi, krwotok z macicy

Układ oddechowy: nieprawidłowe odgłosy w klatce piersiowej, skurcz oskrzeli

Skóra i przydatki: nieprawidłowa pigmentacja, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry, suchość skóry, wyprysk, zaburzenia dotyczące paznokci, świąd, zaburzenia skóry, pokrzywka

Zmysły specjalne: zaburzenia widzenia, zaćma, zapalenie spojówek, głuchota, ból oka, zaburzenia smaku, szumy uszne, zaburzenia przedsionkowe

Układ moczowy: nieprawidłowy mocz, krwiomocz, zwiększone BUN, parcie na mocz, nokturia, wielomocz, odmiedniczkowe zapalenie nerek, nietrzymanie moczu

*NOS = Nie określono inaczej

Łuszczyca

Główne działania niepożądane związane ze stosowaniem cyklosporyny u pacjentów z łuszczycą to zaburzenia czynności nerek, ból głowy, nadciśnienie, hipertriglicerydemia, hirsutyzm/nadmierne owłosienie, parestezje lub przeczulica, objawy grypopodobne, nudności/wymioty, biegunka, dyskomfort w jamie brzusznej, letarg i układ mięśniowo-szkieletowy. lub ból stawów.

U pacjentów z łuszczycą leczonych w kontrolowanych amerykańskich badaniach klinicznych w zalecanym zakresie dawek, leczenie cyklosporyną przerwano u 1,0% pacjentów z powodu nadciśnienia tętniczego iu 5,4% pacjentów z powodu zwiększonego stężenia kreatyniny. W większości przypadków zmiany te ustępowały po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu cyklosporyny.

Odnotowano jeden zgon związany ze stosowaniem cyklosporyny w łuszczycy. U 27-letniego mężczyzny doszło do pogorszenia czynności nerek i kontynuowano leczenie cyklosporyną. Miał postępującą niewydolność nerek prowadzącą do śmierci.

Częstość i nasilenie stężenia kreatyniny w surowicy wzrasta wraz z dawką i czasem trwania leczenia cyklosporyną. Takie podwyższenie prawdopodobnie stanie się bardziej wyraźne i może spowodować nieodwracalne uszkodzenie nerek bez zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia.

Następujące zdarzenia wystąpiły u 1% do mniej niż 3% pacjentów z łuszczycą leczonych cyklosporyną:

Ciało jako całość: gorączka, uderzenia gorąca, uderzenia gorąca

Układ sercowo-naczyniowy: ból w klatce piersiowej

Centralny i obwodowy układ nerwowy: zwiększony apetyt, bezsenność, zawroty głowy, nerwowość, zawroty głowy

Przewód pokarmowy: wzdęcie brzucha, zaparcia, krwawienie dziąseł

Wątroba i układ żółciowy: hiperbilirubinemia

Nowotwory: nowotwory złośliwe skóry [raki płaskonabłonkowe (0,9%) i podstawnokomórkowe (0,4%)]

Siateczkowo-śródbłonkowy: zaburzenia płytek krwi, krwawienia i krzepnięcia, zaburzenia krwinek czerwonych

Oddechowy: infekcja, wirusowa i inna infekcja

Skóra i przydatki: trądzik, zapalenie mieszków włosowych, rogowacenie, świąd, wysypka, suchość skóry

Układ moczowy: częstotliwość mikcji

Wizja: nieprawidłowe widzenie

Może wystąpić łagodna hipomagnezemia i hiperkaliemia, ale są one bezobjawowe. Może wystąpić zwiększenie stężenia kwasu moczowego i rzadko zgłaszano napady dny moczanowej. Obserwowano nieznaczną i zależną od dawki hiperbilirubinemię przy braku uszkodzenia komórek wątrobowych. Terapia cyklosporyną może wiązać się z niewielkim wzrostem stężenia triglicerydów lub cholesterolu w surowicy. Podwyższenie stężenia triglicerydów (> 750 mg/dl) występuje u około 15% pacjentów z łuszczycą; podwyższenie stężenia cholesterolu (> 300 mg/dl) obserwuje się u mniej niż 3% pacjentów z łuszczycą. Na ogół te nieprawidłowości laboratoryjne ustępują po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu cyklosporyny.

Doświadczenie postmarketingowe, łuszczyca

Zgłaszano przypadki przejścia do erytrodermii łuszczycowej lub uogólnionej łuszczycy krostkowej po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki cyklosporyny u pacjentów z przewlekłą łuszczycą plackowatą.

INFORMACJA O PACJENCIE

Należy pouczyć pacjentów, że wszelkie zmiany postaci cyklosporyny należy dokonywać ostrożnie i wyłącznie pod nadzorem lekarza, ponieważ może to spowodować konieczność zmiany dawkowania.

Pacjentów należy poinformować o konieczności powtórnych badań laboratoryjnych podczas przyjmowania cyklosporyny. Pacjentki należy pouczyć o potencjalnych zagrożeniach w czasie ciąży oraz o zwiększonym ryzyku rozwoju nowotworu. Pacjentów należy również poinformować o ryzyku wystąpienia nadciśnienia tętniczego i dysfunkcji nerek.

Należy pouczyć pacjentów, że podczas leczenia cyklosporyną szczepienie może być mniej skuteczne i należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek.

Pacjenci powinni otrzymać dokładne instrukcje dotyczące dawkowania. Roztwór doustny Neoral (roztwór doustny cyklosporyny, USP) MODYFIKOWANY należy rozcieńczyć, najlepiej sokiem pomarańczowym lub jabłkowym o temperaturze pokojowej. Połączenie Neoral Oral Solution (roztwór doustny cyklosporyny, USP) MODYFIKOWANY z mlekiem może być niesmaczne.

Pacjentom należy zalecić, aby przyjmowali produkt leczniczy Sandimmun Neoral 100 mg według stałego schematu, uwzględniając porę dnia i stosunek do posiłków. Grejpfrut i sok grejpfrutowy wpływają na metabolizm, zwiększając stężenie cyklosporyny we krwi, dlatego należy ich unikać.