Altace 1.25mg, 2.5mg, 5mg, 10mg Ramipril Zastosowanie, skutki uboczne i dawkowanie. Cena w aptece internetowej. Leki generyczne bez recepty.

Co to jest Altace i jak jest używany?

Altace (ramipril) stosuje się w celu obniżenia wysokiego ciśnienia krwi poprzez zmniejszenie lub rozluźnienie naczyń krwionośnych. Altace 1,25 mg jest również stosowany w celu obniżenia ciśnienia krwi i zmniejszenia ryzyka udaru mózgu, zawału serca oraz zwiększenia przeżycia pacjentów z niewydolnością serca po zawale serca.

Jakie są skutki uboczne Altace 2,5 mg?

Niektóre typowe skutki uboczne Altace obejmują:

ból głowy,
kaszel,
uczucie zmęczenia,
zawroty głowy,
uczucie wirowania,
złe samopoczucie,
mdłości,
wymioty i
dyskomfort w żołądku.

OSTRZEŻENIE

TOKSYCZNOŚĆ PŁODU

W przypadku wykrycia ciąży należy jak najszybciej odstawić ALTACE 2,5 mg.
Leki działające bezpośrednio na układ renina-angiotensyna mogą powodować urazy i śmierć rozwijającego się płodu.

OPIS

Ramipryl jest pochodną kwasu 2-aza-bicyklo[3.3.0]-oktano-3-karboksylowego. Jest białą, krystaliczną substancją rozpuszczalną w polarnych rozpuszczalnikach organicznych i buforowanych roztworach wodnych. Ramipryl topi się w temperaturze 105–112°C. Numer rejestru CAS to 87333-19-5. Nazwa chemiczna ramiprilu to kwas (2S,3aS,6aS)-1[(S)-N-[(S)-1-karboksy-3fenylopropylo]alanylo]oktahydrocyklopenta[b]pirolo-2-karboksylowy, 1- ester etylowy.

Obecne składniki nieaktywne to wstępnie żelatynizowana skrobia NF, żelatyna i dwutlenek tytanu. Otoczka kapsułki 1,25 mg zawiera żółty tlenek żelaza, otoczka kapsułki 2,5 mg zawiera żółcień D&C #10 i czerwień FD&C #40, otoczka kapsułki 5 mg zawiera FD&C niebieski #1 i FD&C czerwony #40, a otoczka kapsułki 10 mg zawiera FD&C niebieski #1.

Wzór strukturalny ramiprylu to:

Jego wzór empiryczny to C23H32N2O5, a jego masa cząsteczkowa to 416,5.

Ramiprylat, dwukwasowy metabolit ramiprylu, jest niesulfhydrylowym inhibitorem ACE. Ramipryl jest przekształcany w ramiprylat przez rozszczepienie grupy estrowej w wątrobie.

WSKAZANIA

Nadciśnienie

ALTACE 10mg jest wskazany w leczeniu nadciśnienia, w celu obniżenia ciśnienia krwi. Obniżenie ciśnienia krwi zmniejsza ryzyko śmiertelnych i niezakończonych zgonem zdarzeń sercowo-naczyniowych, głównie udarów i zawałów mięśnia sercowego. Korzyści te zaobserwowano w kontrolowanych badaniach leków przeciwnadciśnieniowych z wielu różnych klas farmakologicznych, w tym tego leku.

Kontrola wysokiego ciśnienia krwi powinna być częścią kompleksowego zarządzania ryzykiem sercowo-naczyniowym, w tym, w stosownych przypadkach, kontroli lipidów, leczenia cukrzycy, leczenia przeciwzakrzepowego, zaprzestania palenia, ćwiczeń i ograniczonego spożycia sodu. Wielu pacjentów będzie wymagało więcej niż jednego leku, aby osiągnąć cele dotyczące ciśnienia krwi. Aby uzyskać szczegółowe porady dotyczące celów i zarządzania, zobacz opublikowane wytyczne, takie jak wytyczne Wspólnego Narodowego Komitetu ds. Zapobiegania, Wykrywania, Oceny i Leczenia Wysokiego Ciśnienia Krwi (JNC) w ramach National High Blood Pressure Education Program.

randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych wykazano, że liczne leki przeciwnadciśnieniowe z różnych klas farmakologicznych i o różnych mechanizmach działania zmniejszają chorobowość i śmiertelność sercowo-naczyniową, i można wywnioskować, że jest to obniżenie ciśnienia krwi, a nie jakaś inna właściwość farmakologiczna leki, które są w dużej mierze odpowiedzialne za te korzyści. Największą i najbardziej spójną korzyścią dla sercowo-naczyniowych punktów końcowych było zmniejszenie ryzyka udaru mózgu, ale regularnie obserwowano również zmniejszenie zawału mięśnia sercowego i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Podwyższone ciśnienie skurczowe lub rozkurczowe powoduje zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe, a bezwzględny wzrost ryzyka na mmHg jest większy przy wyższym ciśnieniu krwi, tak że nawet niewielkie zmniejszenie ciężkiego nadciśnienia może przynieść znaczne korzyści. Zmniejszenie względnego ryzyka wynikającego z obniżenia ciśnienia krwi jest podobne w populacjach o różnym ryzyku bezwzględnym, więc bezwzględna korzyść jest większa u pacjentów z wyższym ryzykiem niezależnie od nadciśnienia tętniczego (na przykład pacjenci z cukrzycą lub hiperlipidemią) i takich pacjentów można oczekiwać aby skorzystać z bardziej agresywnego leczenia w celu obniżenia ciśnienia krwi.

Niektóre leki przeciwnadciśnieniowe mają mniejszy wpływ na ciśnienie krwi (jako monoterapia) u pacjentów rasy czarnej, a wiele leków przeciwnadciśnieniowych ma dodatkowe zatwierdzone wskazania i działania (np. na dusznicę bolesną, niewydolność serca lub cukrzycową chorobę nerek). Te rozważania mogą kierować wyborem terapii.

ALTACE 2,5 mg można stosować samodzielnie lub w połączeniu z diuretykami tiazydowymi.

Zmniejszenie ryzyka zawału mięśnia sercowego, udaru i śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych

ALTACE 10 mg jest wskazany u pacjentów w wieku 55 lat lub starszych z wysokim ryzykiem wystąpienia poważnego incydentu sercowo-naczyniowego z powodu choroby wieńcowej, udaru mózgu, choroby naczyń obwodowych lub cukrzycy, której towarzyszy co najmniej jeden inny czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego (nadciśnienie, podwyższony poziom cholesterolu całkowitego, niski poziom HDL, palenie papierosów lub udokumentowana mikroalbuminuria), aby zmniejszyć ryzyko zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. ALTACE 1,25 mg może być stosowany jako dodatek do innych niezbędnych terapii (takich jak terapia przeciwnadciśnieniowa, przeciwpłytkowa lub obniżająca stężenie lipidów) [patrz Studia kliniczne ].

Niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego

ALTACE jest wskazany u stabilnych pacjentów, u których w ciągu pierwszych kilku dni po przebyciu ostrego zawału mięśnia sercowego wystąpiły kliniczne objawy zastoinowej niewydolności serca. Wykazano, że podawanie ALTACE 10 mg takim pacjentom zmniejsza ryzyko zgonu (głównie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych) oraz ryzyko hospitalizacji związanej z niepowodzeniem i progresji do ciężkiej/opornej niewydolności serca [patrz Studia kliniczne ].

DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA

Nadciśnienie

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów nieotrzymujących leków moczopędnych wynosi 2,5 mg raz na dobę. Dostosuj dawkę zgodnie z odpowiedzią na ciśnienie krwi. Zwykle zakres dawek podtrzymujących wynosi od 2,5 mg do 20 mg na dobę podawanych jako pojedyncza dawka lub w dwóch równych dawkach podzielonych. U niektórych pacjentów leczonych raz na dobę działanie przeciwnadciśnieniowe może słabnąć pod koniec przerwy w dawkowaniu. U takich pacjentów należy rozważyć zwiększenie dawki lub podawanie dwa razy dziennie. Jeśli ciśnienie krwi nie jest kontrolowane samym ALTACE, można dodać diuretyk.

Zmniejszenie ryzyka zawału mięśnia sercowego, udaru i śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych

Rozpocząć dawkowanie od 2,5 mg raz na dobę przez 1 tydzień, 5 mg raz na dobę przez kolejne 3 tygodnie, a następnie zwiększać, jeśli tolerowane, do dawki podtrzymującej 10 mg raz na dobę. Jeśli pacjent ma nadciśnienie lub niedawno przebył zawał mięśnia sercowego, ALTACE można również podawać w dawce podzielonej.

Niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego

W leczeniu pacjentów po zawale mięśnia sercowego, u których wystąpiły objawy zastoinowej niewydolności serca, zalecana dawka początkowa ALTACE wynosi 2,5 mg dwa razy na dobę (5 mg na dobę). U pacjenta, u którego po tej dawce dojdzie do niedociśnienia, można zmienić dawkę na 1,25 mg dwa razy na dobę. Po tygodniu od dawki początkowej należy zwiększyć dawkę (jeśli jest tolerowana) do docelowej dawki 5 mg dwa razy dziennie, przy czym zwiększanie dawki następuje w odstępie około 3 tygodni.

Po podaniu początkowej dawki ALTACE 10mg należy obserwować pacjenta pod nadzorem lekarskim przez co najmniej dwie godziny i do czasu ustabilizowania się ciśnienia krwi przez co najmniej dodatkową godzinę. Jeśli to możliwe, zmniejsz dawkę jednocześnie stosowanego diuretyku, ponieważ może to zmniejszyć prawdopodobieństwo niedociśnienia. Wystąpienie niedociśnienia po podaniu początkowej dawki 5 mg ALTACE nie wyklucza późniejszego ostrożnego dostosowania dawki leku po skutecznym leczeniu niedociśnienia [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI , INTERAKCJE Z LEKAMI ].

Ogólne informacje o dawkowaniu

Ogólnie kapsułki ALTACE należy połykać w całości. Kapsułkę ALTACE można również otworzyć, a zawartość posypać niewielką ilością (około 4 uncji) musu jabłkowego lub zmieszać w 4 uncjach. (120 ml) wody lub soku jabłkowego. Aby mieć pewność, że ramipril nie zostanie utracony podczas stosowania takiej mieszanki, należy spożywać mieszankę w całości. Opisane mieszaniny można wstępnie przygotować i przechowywać do 24 godzin w temperaturze pokojowej lub do 48 godzin w lodówce.

Jednoczesne podawanie ALTACE z suplementami potasu, substytutami soli potasowej lub lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ].

Dostosowanie dawkowania

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów rozpoczynających leczenie ALTACE należy ustalić wyjściową czynność nerek. U pacjentów z oszacowanym klirensem kreatyniny > 40 ml/min można stosować zwykłe schematy leczenia ALTACE 2,5 mg. Jednak u pacjentów z cięższą niewydolnością oczekuje się, że 25% zwykłej dawki ramiprylu wytworzy pełne stężenie terapeutyczne ramiprylatu [patrz Używaj w określonych populacjach ].

Nadciśnienie

U pacjentów z nadciśnieniem i zaburzeniami czynności nerek zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg ALTACE 5 mg raz na dobę. Dawkę można zwiększać w górę, aż do uzyskania kontroli ciśnienia krwi lub do maksymalnej całkowitej dawki dobowej 5 mg.

Niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego

pacjentów z niewydolnością serca i zaburzeniami czynności nerek zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg ALTACE 5 mg raz na dobę. Dawkę można zwiększyć do 1,25 mg dwa razy na dobę i do maksymalnej dawki 2,5 mg dwa razy na dobę, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji.

Ubytek objętości lub zwężenie tętnic nerkowych

Spadek ciśnienia krwi związany z jakąkolwiek dawką ALTACE zależy po części od obecności lub braku zmniejszenia objętości płynów (np. wcześniejsze i obecne stosowanie leków moczopędnych) lub od obecności lub braku zwężenia tętnicy nerkowej. Jeśli istnieje podejrzenie, że takie okoliczności mają miejsce, należy rozpocząć dawkowanie od 1,25 mg raz na dobę. Dostosuj dawkowanie zgodnie z odpowiedzią na ciśnienie krwi.

JAK DOSTARCZONE

Formy dawkowania i mocne strony

ALTACE (ramipril) jest dostarczany w postaci twardych kapsułek żelatynowych zawierających 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg i 10 mg ramiprylu.

Składowania i stosowania

ALTACE jest dostępny w twardych kapsułkach żelatynowych 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg i 10 mg. Opisy kapsułek ALTACE podsumowano poniżej.

Dozować do dobrze zamkniętego pojemnika z zamknięciem zabezpieczającym.

Przechowywać w kontrolowanej temperaturze pokojowej (59°-86°F).

Dystrybutor: Pfizer Inc., New York, NY 10017. Aktualizacja: wrzesień 2015

SKUTKI UBOCZNE

Doświadczenie w badaniach klinicznych

Ponieważ badania kliniczne prowadzone są w bardzo zróżnicowanych warunkach, częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych leku nie może być bezpośrednio porównywana z częstością w badaniach klinicznych innego leku i może nie odzwierciedlać częstości obserwowanych w praktyce.

Nadciśnienie

ALTACE 5 mg został oceniony pod kątem bezpieczeństwa u ponad 4000 pacjentów z nadciśnieniem; z nich 1230 pacjentów brało udział w kontrolowanych badaniach w USA, a 1107 w kontrolowanych badaniach zagranicznych. Prawie 700 z tych pacjentów było leczonych przez co najmniej rok. Ogólna częstość zgłaszanych zdarzeń niepożądanych była podobna u pacjentów otrzymujących ALTACE i placebo. Najczęstszymi klinicznymi działaniami niepożądanymi (prawdopodobnie lub prawdopodobnie związanymi z badanym lekiem) zgłaszanymi przez pacjentów otrzymujących ALTACE 1,25 mg w badaniach kontrolowanych placebo były: ból głowy (5,4%), zawroty głowy (2,2%) oraz zmęczenie lub osłabienie (2,0%). ale tylko to ostatnie było częstsze u pacjentów otrzymujących 5 mg ALTACE niż u pacjentów otrzymujących placebo. Na ogół działania niepożądane były łagodne i przemijające i nie było związku z całkowitą dawką w zakresie 1,25–20 mg. Przerwanie leczenia z powodu działania niepożądanego było wymagane u około 3% pacjentów w USA leczonych ALTACE. Najczęstszymi przyczynami przerwania leczenia były: kaszel (1,0%), zawroty głowy (0,5%) i impotencja (0,4%). Spośród obserwowanych działań niepożądanych uznanych za prawdopodobnie lub prawdopodobnie związanych z badanym lekiem, które wystąpiły w amerykańskich badaniach kontrolowanych placebo u ponad 1% pacjentów leczonych ALTACE 10 mg, jedynie osłabienie (zmęczenie) występowało częściej podczas stosowania ALTACE niż placebo (2% [n= 13/651] vs. 1% [n=2/286]).

badaniach kontrolowanych placebo, w grupie ALTACE, nie przypisywano w tamtym czasie ramiprylu, również nadmiernej liczby infekcji górnych dróg oddechowych i zespołu grypowego. Ponieważ badania te przeprowadzono przed rozpoznaniem związku kaszlu z inhibitorami ACE, niektóre z tych zdarzeń mogą odpowiadać kaszlowi wywołanemu ramiprylem. W późniejszym, rocznym badaniu, nasilony kaszel zaobserwowano u prawie 12% pacjentów z ALTACE, przy czym około 4% pacjentów wymagało przerwania leczenia.

Zmniejszenie ryzyka zawału mięśnia sercowego, udaru i śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych

Studium NADZIEJA

Dane dotyczące bezpieczeństwa w badaniu Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) zebrano jako powody przerwania lub czasowego przerwania leczenia. Częstość występowania kaszlu była podobna do obserwowanej w badaniu Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE). Częstość obrzęku naczynioruchowego była taka sama jak w poprzednich badaniach klinicznych [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ].

Niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego

Badanie AIRE

Poniżej przedstawiono działania niepożądane (z wyjątkiem nieprawidłowości laboratoryjnych) uważane za prawdopodobnie/prawdopodobnie związane z badanym lekiem, które wystąpiły u ponad 1% pacjentów i częściej podczas stosowania ALTACE 5 mg. Przypadki pochodzą z badania AIRE. Czas obserwacji w tym badaniu wynosił od 6 do 46 miesięcy.

Inne działania niepożądane

Inne działania niepożądane zgłaszane w kontrolowanych badaniach klinicznych (u mniej niż 1% pacjentów z ALTACE) lub rzadsze zdarzenia obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu obejmują następujące (w niektórych przypadkach związek przyczynowy z lekiem jest niepewny):

Ciało jako całość: Reakcje rzekomoanafilaktyczne [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ].

Układ sercowo-naczyniowy: Objawowe niedociśnienie (zgłaszane u 0,5% pacjentów w badaniach w USA) [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ], omdlenie i kołatanie serca.

Hematologiczny: Pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna i trombocytopenia.

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu (odpowiednio niska wartość i spadek o 5 g/dl lub 5%) występowało rzadko i występowało u 0,4% pacjentów otrzymujących sam ALTACE i u 1,5% pacjentów otrzymujących ALTACE 10 mg z lekiem moczopędnym.

Nerkowy: Ostra niewydolność nerek. U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez wyraźnej istniejącej wcześniej choroby nerek wystąpił niewielki, zwykle przemijający wzrost stężenia azotu mocznikowego we krwi i kreatyniny w surowicy podczas przyjmowania ALTACE 2,5 mg, szczególnie gdy ALTACE był podawany jednocześnie z lekiem moczopędnym [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ].

Obrzęk naczynioruchowy: Obrzęk naczynioruchowy zgłaszano u 0,3% pacjentów w amerykańskich badaniach klinicznych ALTACE [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ].

Przewód pokarmowy: Niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka, zapalenie trzustki, ból brzucha (czasem ze zmianami enzymatycznymi sugerującymi zapalenie trzustki), anoreksja, zaparcia, biegunka, suchość w ustach, niestrawność, dysfagia, zapalenie żołądka i jelit, zwiększone ślinienie i zaburzenia smaku.

Dermatologiczne: Pozorne reakcje nadwrażliwości (objawiające się pokrzywką, świądem lub wysypką, z gorączką lub bez), nadwrażliwość na światło, plamica, onycholiza, pęcherzyca, pemfigoid, rumień wielopostaciowy, toksyczna nekroliza naskórka i zespół Stevensa-Johnsona.

Neurologia i psychiatra: Lęk, amnezja, drgawki, depresja, utrata słuchu, bezsenność, nerwowość, nerwobóle, neuropatia, parestezje, senność, szumy uszne, drżenie, zawroty głowy i zaburzenia widzenia.

Różnorodny: Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów ACE, zgłaszano zespół objawów, który może obejmować dodatni wynik ANA, podwyższony wskaźnik sedymentacji erytrocytów, bóle stawów/zapalenie stawów, bóle mięśni, gorączkę, zapalenie naczyń, eozynofilię, nadwrażliwość na światło, wysypkę i inne objawy dermatologiczne. Ponadto, podobnie jak w przypadku innych inhibitorów ACE, zgłaszano eozynofilowe zapalenie płuc.

Inny: Ból stawów, zapalenie stawów, duszność, obrzęki, krwawienie z nosa, impotencja, zwiększone pocenie się, złe samopoczucie, bóle mięśni i przyrost masy ciała.

Doświadczenie pomarketingowe

Poza działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych, odnotowano rzadkie przypadki hipoglikemii zgłaszane podczas leczenia ALTACE 10 mg pacjentom jednocześnie przyjmującym doustne leki hipoglikemizujące lub insulinę. Związek przyczynowy jest nieznany.

Wyniki badań laboratoryjnych klinicznych

Kreatynina i azot mocznikowy we krwi

Wzrost poziomu kreatyniny wystąpił u 1,2% pacjentów otrzymujących sam ALTACE oraz u 1,5% pacjentów otrzymujących ALTACE 10 mg i lek moczopędny. Wzrost poziomu azotu mocznikowego we krwi wystąpił u 0,5% pacjentów otrzymujących sam ALTACE i u 3% pacjentów otrzymujących ALTACE 10 mg z lekiem moczopędnym. Żaden z tych wzrostów nie wymagał przerwania leczenia. Zwiększenie tych wartości laboratoryjnych jest bardziej prawdopodobne u pacjentów z niewydolnością nerek lub leczonych wcześniej lekami moczopędnymi, a na podstawie doświadczenia z innymi inhibitorami ACE można się spodziewać, że będzie szczególnie prawdopodobne u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ]. Ponieważ ramipryl zmniejsza wydzielanie aldosteronu, może wystąpić zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Należy ostrożnie stosować suplementy potasu i leki moczopędne oszczędzające potas i często monitorować stężenie potasu w surowicy pacjenta [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ].

Hemoglobina i hematokryt

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu (odpowiednio niska wartość i spadek o 5 g/dl lub 5%) występowało rzadko, występujące u 0,4% pacjentów otrzymujących tylko ALTACE 2,5 mg i 1,5% pacjentów otrzymujących ALTACE 1,25 mg z lekiem moczopędnym . Żaden z pacjentów w USA nie przerwał leczenia z powodu spadku stężenia hemoglobiny lub hematokrytu.

Inne (Związki przyczynowe nieznane)

Klinicznie istotne zmiany w standardowych testach laboratoryjnych rzadko były związane z podawaniem ALTACE 5 mg. Zgłaszano podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, stężenia bilirubiny w surowicy, kwasu moczowego i glukozy we krwi, podobnie jak przypadki hiponatremii i rozproszonych przypadków leukopenii, eozynofilii i białkomoczu. W badaniach amerykańskich mniej niż 0,2% pacjentów przerwało leczenie z powodu nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych; wszystkie z nich były przypadkiem białkomoczu lub nieprawidłowych testów czynności wątroby.

INTERAKCJE Z LEKAMI

Diuretyki

Pacjenci stosujący leki moczopędne, zwłaszcza ci, u których niedawno włączono leczenie moczopędne, mogą czasami doświadczyć nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego po rozpoczęciu leczenia ALTACE. Możliwość wystąpienia hipotensyjnego działania ALTACE można zminimalizować poprzez zmniejszenie lub odstawienie leków moczopędnych lub zwiększenie spożycia soli przed rozpoczęciem leczenia ALTACE. Jeśli nie jest to możliwe, zmniejsz dawkę początkową [patrz DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA ].

Środki zwiększające poziom potasu w surowicy

Jednoczesne podawanie ALTACE z innymi lekami, które zwiększają stężenie potasu w surowicy może spowodować hiperkaliemię. U takich pacjentów należy monitorować stężenie potasu w surowicy.

Inne czynniki wpływające na RAS

Ogólnie należy unikać łącznego stosowania inhibitorów RAS. [Widzieć OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ]. Nie należy jednocześnie podawać aliskirenu z ALTACE 5 mg u pacjentów z cukrzycą [patrz PRZECIWWSKAZANIA ].

Lit

pacjentów otrzymujących inhibitory ACE podczas leczenia litem zgłaszano zwiększone stężenie litu w surowicy i objawy zatrucia litem; dlatego zaleca się częste monitorowanie stężenia litu w surowicy. Jeśli stosuje się również lek moczopędny, ryzyko zatrucia litem może być zwiększone.

Złoto

Reakcje azotanowe (objawy obejmują zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i niedociśnienie) były rzadko zgłaszane u pacjentów leczonych złotem do wstrzykiwań (aurotiojabłczan sodu) i jednocześnie leczonych inhibitorami ACE, w tym ALTACE.

Niesteroidowe środki przeciwzapalne, w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 (inhibitory COX-2)

pacjentów w podeszłym wieku, odwodnionych (w tym leczonych diuretykami) lub z zaburzeniami czynności nerek, jednoczesne podawanie NLPZ, w tym selektywnych inhibitorów COX-2, z inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, może spowodować pogorszenie czynności nerek , w tym możliwej ostrej niewydolności nerek. Efekty te są zwykle odwracalne. Okresowo monitorować czynność nerek u pacjentów otrzymujących ramipryl i NLPZ.

Działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów ACE, w tym ramiprylu, może być osłabione przez NLPZ.

Inhibitory mTOR

Pacjenci przyjmujący jednocześnie inhibitor mTOR (np. temsyrolimus) mogą być narażeni na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. [Widzieć OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ]

OSTRZEŻENIA

Zawarte jako część ŚRODKI OSTROŻNOŚCI Sekcja.

ŚRODKI OSTROŻNOŚCI

Reakcje rzekomoanafilaktyczne i prawdopodobnie powiązane

Przypuszczalnie dlatego, że leki działające bezpośrednio na układ renina-angiotensyna-aldosteron (np. inhibitory ACE) wpływają na metabolizm eikozanoidów i polipeptydów, w tym endogennej bradykininy, pacjenci otrzymujący te leki (w tym ALTACE) mogą podlegać różnym reakcjom niepożądanym, niektóre z nich są poważne.

Obrzęk naczynioruchowy

Obrzęk naczynioruchowy głowy i szyi

Pacjenci z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie niezwiązanym z leczeniem inhibitorem ACE mogą być narażeni na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas przyjmowania inhibitora ACE. U pacjentów leczonych inhibitorami ACE zgłaszano obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, języka, głośni i krtani. Obrzęk naczynioruchowy związany z obrzękiem krtani może być śmiertelny. W przypadku wystąpienia stridora krtaniowego lub obrzęku naczynioruchowego twarzy, języka lub głośni należy przerwać leczenie lekiem ALTACE i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie. W przypadku zajęcia języka, głośni lub krtani, które mogą powodować niedrożność dróg oddechowych, należy niezwłocznie zastosować odpowiednią terapię (np. podskórny roztwór adrenaliny 1:1000 [0,3 ml do 0,5 ml]) [patrz DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE ].

Rozważając zastosowanie ALTACE, należy zauważyć, że w kontrolowanych badaniach klinicznych inhibitory ACE powodują wyższy wskaźnik obrzęku naczynioruchowego u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. W dużym amerykańskim badaniu po wprowadzeniu do obrotu obrzęk naczynioruchowy (definiowany jako zgłoszenia obrzęku naczynioruchowego, twarzy, krtani, języka lub gardła) zgłoszono u 3/1523 (0,20%) pacjentów rasy czarnej i u 8/8680 (0,09%) Czarni pacjenci. Wskaźniki te nie różniły się statystycznie.

Pacjenci przyjmujący jednocześnie inhibitor mTOR (np. temsyrolimus) mogą być narażeni na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. [Widzieć INTERAKCJE Z LEKAMI ]

Obrzęk naczynioruchowy jelit

pacjentów leczonych inhibitorami ACE zgłaszano obrzęk naczynioruchowy jelit. Pacjenci ci zgłaszali się z bólem brzucha (z nudnościami lub wymiotami lub bez nich); w niektórych przypadkach nie było wcześniej obrzęku naczynioruchowego twarzy, a poziomy C-1 esterazy były prawidłowe. Obrzęk naczynioruchowy rozpoznano za pomocą takich procedur, jak tomografia komputerowa jamy brzusznej, USG lub zabieg chirurgiczny, a objawy ustąpiły po odstawieniu inhibitora ACE. Obrzęk naczynioruchowy jelit należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej pacjentów z bólem brzucha leczonych inhibitorami ACE.

Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas odczulania

Dwóch pacjentów poddawanych leczeniu odczulającemu jadem owadów błonkoskrzydłych podczas leczenia inhibitorami ACE miało zagrażające życiu reakcje rzekomoanafilaktyczne. U tych samych pacjentów można było uniknąć tych reakcji, gdy tymczasowo odstawiono inhibitory ACE, ale pojawiły się one ponownie po nieumyślnym ponownym podaniu.

Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas ekspozycji błonowej

Reakcje rzekomoanafilaktyczne były zgłaszane u pacjentów dializowanych z użyciem błon wysokoprzepływowych i leczonych jednocześnie inhibitorem ACE. Reakcje rzekomoanafilaktyczne zgłaszano również u pacjentów poddawanych aferezie lipoprotein o małej gęstości z wchłanianiem siarczanu dekstranu.

Niewydolność wątroby i upośledzenie czynności wątroby

Rzadko, inhibitory ACE, w tym ALTACE, były związane z zespołem, który zaczyna się od żółtaczki cholestatycznej i rozwija się do piorunującej martwicy wątroby, a czasem do śmierci. Mechanizm tego zespołu nie jest poznany. Odstawić ALTACE 2,5 mg, jeśli u pacjenta wystąpi żółtaczka lub znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.

Ponieważ ramipryl jest metabolizowany głównie przez esterazy wątrobowe do jego aktywnej cząsteczki, ramiprylatu, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić znacznie podwyższone stężenie ramiprylu w osoczu. Nie przeprowadzono formalnych badań farmakokinetycznych u pacjentów z nadciśnieniem i zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

wyniku hamowania układu renina-angiotensyna-aldosteron można spodziewać się zmian w czynności nerek u osób wrażliwych. U pacjentów z ciężką zastoinową niewydolnością serca, których czynność nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, leczenie inhibitorami ACE, w tym ALTACE 1,25 mg, może wiązać się ze skąpomoczem lub postępującą azotemią, a rzadko z ostrą niewydolnością nerek lub zgonem .

pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i jednostronnym lub obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej może wystąpić zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi i kreatyniny w surowicy. Doświadczenie z innym inhibitorem ACE sugeruje, że wzrost ten będzie odwracalny po przerwaniu leczenia ALTACE i (lub) lekiem moczopędnym. U takich pacjentów w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia należy monitorować czynność nerek. U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez wyraźnej wcześniej istniejącej choroby naczyń nerkowych wystąpił wzrost stężenia azotu mocznikowego we krwi i kreatyniny w surowicy, zwykle niewielki i przemijający, zwłaszcza gdy ALTACE 1,25 mg podawano jednocześnie z lekiem moczopędnym. Jest to bardziej prawdopodobne u pacjentów z istniejącą wcześniej niewydolnością nerek. Może być konieczne zmniejszenie dawki ALTACE 5 mg i (lub) odstawienie leku moczopędnego.

Neutropenia i agranulocytoza

rzadkich przypadkach leczenie inhibitorami ACE może wiązać się z łagodnym zmniejszeniem liczby krwinek czerwonych i zawartości hemoglobiny, liczby krwinek lub płytek krwi. W pojedynczych przypadkach może wystąpić agranulocytoza, pancytopenia i zahamowanie czynności szpiku kostnego. Reakcje hematologiczne na inhibitory ACE są bardziej prawdopodobne u pacjentów z chorobą kolagenowo-naczyniową (np. toczeń rumieniowaty układowy, twardzina skóry) i zaburzeniami czynności nerek. Rozważ monitorowanie liczby białych krwinek u pacjentów z kolageno-naczyniową chorobą, zwłaszcza jeśli choroba jest związana z zaburzeniami czynności nerek.

Niedociśnienie

Uwagi ogólne

ALTACE 2,5 mg może powodować objawowe niedociśnienie po podaniu dawki początkowej lub późniejszej, gdy dawka została zwiększona. Podobnie jak inne inhibitory ACE, ALTACE rzadko wiązał się z niedociśnieniem u pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem. Objawowe niedociśnienie jest najbardziej prawdopodobne u pacjentów odwodnionych i (lub) odwodnionych w wyniku długotrwałego leczenia moczopędnego, ograniczenia spożycia soli w diecie, dializy, biegunki lub wymiotów. Skorygować ubytek objętości i soli przed rozpoczęciem leczenia ALTACE.

W przypadku wystąpienia nadmiernego niedociśnienia ułożyć pacjenta na plecach i w razie potrzeby podać dożylnie roztwór soli fizjologicznej. Leczenie ALTACE 5 mg zwykle można kontynuować po przywróceniu ciśnienia i objętości krwi.

Niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego

pacjentów z niewydolnością serca po zawale mięśnia sercowego, którzy są obecnie leczeni lekami moczopędnymi, po podaniu początkowej dawki ALTACE może czasami wystąpić objawowe niedociśnienie. Jeśli początkowa dawka 2,5 mg ALTACE 5 mg nie jest tolerowana, należy zastosować początkową dawkę 1,25 mg ALTACE, aby uniknąć nadmiernego niedociśnienia. Rozważyć zmniejszenie dawki jednocześnie stosowanego leku moczopędnego, aby zmniejszyć częstość występowania niedociśnienia.

Zastoinowa niewydolność serca

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, z towarzyszącą niewydolnością nerek lub bez, leczenie inhibitorem ACE może powodować nadmierne niedociśnienie, które może być związane ze skąpomoczem lub azotemią, a rzadko z ostrą niewydolnością nerek i zgonem. U takich pacjentów należy rozpocząć terapię ALTACE 1,25 mg pod ścisłym nadzorem lekarskim i uważnie obserwować pacjentów przez pierwsze 2 tygodnie leczenia oraz zawsze, gdy dawka ALTACE lub leku moczopędnego zostanie zwiększona.

Chirurgia i znieczulenie

pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym lub podczas znieczulenia środkami wywołującymi niedociśnienie, ramipril może blokować tworzenie angiotensyny II, które w przeciwnym razie wystąpiłoby wtórnie do kompensacyjnego uwalniania reniny. Niedociśnienie powstałe w wyniku tego mechanizmu można skorygować poprzez zwiększenie objętości.

Toksyczność płodu

Kategoria ciąży D

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna

Podwójna blokada RAS za pomocą antagonistów receptora angiotensyny, inhibitorów ACE lub aliskirenu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem niedociśnienia, hiperkaliemii i zmian w czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu z monoterapią. Większość pacjentów otrzymujących kombinację dwóch inhibitorów RAS nie uzyskuje żadnych dodatkowych korzyści w porównaniu z monoterapią. Ogólnie należy unikać łącznego stosowania inhibitorów RAS. Ściśle monitoruj ciśnienie krwi, czynność nerek i elektrolity u pacjentów leczonych ALTACE i innymi lekami wpływającymi na RAS.

Telmisartan

Do badania ONTARGET włączono 25 620 pacjentów w wieku > 55 lat z miażdżycą lub cukrzycą z uszkodzeniem końcowych narządów, przydzielono ich losowo do grupy obejmującej sam telmisartan, sam ramipryl lub połączenie, a medianę obserwowano przez 56 miesięcy. Pacjenci otrzymujący skojarzenie telmisartanu i ramiprylu nie odnieśli żadnej korzyści w zakresie złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, hospitalizację z powodu udaru mózgu i niewydolności serca w porównaniu z monoterapią, ale doświadczyli zwiększonej częstości występowania klinicznie istotnych zaburzeń czynności nerek (zgon, podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy, lub dializy) w porównaniu z grupami otrzymującymi sam telmisartan lub sam ramipryl. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu.

Aliskiren

Nie należy jednocześnie podawać aliskirenu z ALTACE 10 mg u pacjentów z cukrzycą. Należy unikać jednoczesnego stosowania aliskirenu z ALTACE u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (GFR

Hiperkaliemia

badaniach klinicznych ALTACE hiperkaliemia (potas w surowicy > 5,7 mEq/l) wystąpiła u około 1% pacjentów z nadciśnieniem otrzymujących ALTACE. W większości przypadków były to wartości izolowane, które ustąpiły pomimo kontynuacji terapii. Żaden z tych pacjentów nie został przerwany z udziału w badaniach z powodu hiperkaliemii. Czynniki ryzyka rozwoju hiperkaliemii obejmują niewydolność nerek, cukrzycę i jednoczesne stosowanie innych leków, które zwiększają poziom potasu w surowicy. U takich pacjentów należy monitorować stężenie potasu w surowicy [patrz INTERAKCJE Z LEKAMI ].

Kaszel

Przypuszczalnie spowodowany hamowaniem degradacji endogennej bradykininy, w przypadku wszystkich inhibitorów ACE zgłaszano uporczywy kaszel bez odkrztuszania, który zawsze ustępował po przerwaniu leczenia. Rozważ możliwość wystąpienia kaszlu wywołanego inhibitorem konwertazy angiotensyny w diagnostyce różnicowej kaszlu.

Toksykologia niekliniczna

rakotwórczość, mutageneza, upośledzenie płodności

Nie znaleziono dowodów na działanie rakotwórcze, gdy ramipril podawano przez zgłębnik szczurom przez okres do 24 miesięcy w dawkach do 500 mg/kg/dobę lub myszom przez okres do 18 miesięcy w dawkach do 1000 mg/kg/dobę. dzień. (Dla obu gatunków dawki te są około 200 razy większe od maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka w porównaniu na podstawie powierzchni ciała). Nie wykryto aktywności mutagennej w teście Amesa na bakteriach, teście mikrojądrowym u myszy, nieplanowanej syntezie DNA w ludzkiej linii komórkowej lub test mutacji genów do przodu w linii komórkowej jajnika chomika chińskiego. Kilka metabolitów i produktów degradacji ramiprilu również dało wynik negatywny w teście Amesa. Badanie na szczurach z dawkami tak dużymi jak 500 mg/kg/dzień nie wywoływało niekorzystnego wpływu na płodność.

badaniach na ciężarnych szczurach, królikach i małpach cynomolgus nie zaobserwowano działania teratogennego ramiprylu. Na podstawie powierzchni ciała stosowane dawki były do około 400 razy (u szczurów i małp) i 2 razy (u królików) zalecane dawki dla ludzi.

Używaj w określonych populacjach

Ciąża

Kategoria ciąży D

Stosowanie leków działających na układ renina-angiotensyna w drugim i trzecim trymestrze ciąży zmniejsza czynność nerek płodu oraz zwiększa śmiertelność i śmiertelność płodu i noworodka. Powstałe małowodzie może być związane z hipoplazją płuc płodu i deformacjami szkieletu. Potencjalne działania niepożądane u noworodków obejmują hipoplazję czaszki, bezmocz, niedociśnienie, niewydolność nerek i zgon. W przypadku wykrycia ciąży należy jak najszybciej odstawić ALTACE 10 mg. Te niekorzystne skutki są zwykle związane ze stosowaniem tych leków w drugim i trzecim trymestrze ciąży. W większości badań epidemiologicznych oceniających nieprawidłowości płodu po ekspozycji na leki hipotensyjne w pierwszym trymestrze nie odróżniano leków wpływających na układ renina-angiotensyna od innych leków hipotensyjnych. Odpowiednie leczenie nadciśnienia u matki w czasie ciąży jest ważne dla optymalizacji wyników zarówno dla matki, jak i płodu.

nietypowym przypadku, gdy nie ma odpowiedniej alternatywy dla terapii lekami wpływającymi na układ renina-angiotensyna dla konkretnego pacjenta, należy uprzedzić matkę o potencjalnym ryzyku dla płodu. Wykonuj seryjne badania ultrasonograficzne w celu oceny środowiska wewnątrzowodniowego. W przypadku zaobserwowania małowodzia należy odstawić ALTACE 10 mg, chyba że uzna się to za ratujące życie matki. Testy płodu mogą być odpowiednie w zależności od tygodnia ciąży. Pacjenci i lekarze powinni być jednak świadomi, że małowodzie może pojawić się dopiero po nieodwracalnym uszkodzeniu płodu. Uważnie obserwuj niemowlęta z historią ekspozycji in utero na ALTACE 1,25 mg pod kątem niedociśnienia, skąpomoczu i hiperkaliemii [patrz Stosowanie w określonych populacjach ].

Matki karmiące

Spożycie pojedynczej dawki doustnej 10 mg ALTACE 10 mg powodowało przenikanie do mleka matki niewykrywalnych ilości ramiprylu i jego metabolitów. Jednakże, ponieważ wielokrotne dawki mogą wytwarzać niskie stężenia mleka, których nie można przewidzieć na podstawie pojedynczej dawki, nie należy stosować ALTACE 5 mg u matek karmiących.

Zastosowanie pediatryczne

Noworodki z historią ekspozycji in utero na ALTACE: W przypadku wystąpienia skąpomoczu lub niedociśnienia należy zwrócić uwagę na wspomaganie ciśnienia krwi i perfuzji nerek. Transfuzje wymienne lub dializy mogą być wymagane jako sposób odwrócenia niedociśnienia i/lub zastąpienia zaburzeń czynności nerek. Ramipryl, który przenika przez łożysko, może zostać usunięty z krążenia noworodka tymi sposobami, ale ograniczone doświadczenie nie wykazało, że takie usuwanie ma kluczowe znaczenie w leczeniu tych niemowląt. Bezpieczeństwo i skuteczność u pacjentów pediatrycznych nie zostały ustalone. U bardzo młodych szczurów, którym podano pojedynczą dawkę ALTACE, zaobserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek.

Zastosowanie geriatryczne

całkowitej liczby pacjentów, którzy otrzymywali ALTACE 10 mg w badaniach klinicznych ALTACE 1,25 mg w Stanach Zjednoczonych, 11,0% było w wieku ≥ 65 lat, a 0,2% było w wieku ≥ 75 lat. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w skuteczności lub bezpieczeństwie między tymi pacjentami a młodszymi pacjentami, a inne zgłaszane doświadczenia kliniczne nie wykazały różnic w odpowiedziach między pacjentami w podeszłym wieku i młodszymi, ale nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych osób starszych.

Jedno badanie farmakokinetyczne przeprowadzone u hospitalizowanych pacjentów w podeszłym wieku wykazało, że maksymalne stężenia ramiprylatu i pole pod krzywą zależności stężenia ramiprylatu od czasu (AUC) są większe u starszych pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne pojedynczej dawki u pacjentów z nadciśnieniem i różnym stopniem niewydolności nerek, którzy otrzymali pojedynczą dawkę 10 mg ramiprylu. Pacjentów podzielono na cztery grupy na podstawie wstępnych szacunków klirensu kreatyniny: normalny (> 80 ml/min), łagodne upośledzenie (40-80 ml/min), umiarkowane upośledzenie (15-40 ml/min) i ciężkie upośledzenie (

PRZEDAWKOWAĆ

Pojedyncze doustne dawki ramiprylu u szczurów i myszy wynoszące 10 g/kg–11 g/kg powodowały znaczną śmiertelność. U psów dawki doustne tak wysokie jak 1 g/kg wywoływały jedynie łagodne zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania u ludzi. Najbardziej prawdopodobnymi objawami klinicznymi byłyby objawy związane z niedociśnieniem.

Laboratoryjne oznaczenia stężeń ramiprylu i jego metabolitów w surowicy nie są powszechnie dostępne, a takie oznaczenia w żadnym wypadku nie mają ustalonej roli w postępowaniu w przypadku przedawkowania ramiprylu. Brak dostępnych danych sugerujących manewry fizjologiczne (np. manewry mające na celu zmianę pH moczu), które mogłyby przyspieszyć eliminację ramiprylu i jego metabolitów. Podobnie nie wiadomo, która z tych substancji, jeśli w ogóle, może być skutecznie usunięta z organizmu za pomocą hemodializy.

Angiotensyna II mogłaby prawdopodobnie służyć jako swoisty antagonista-antidotum w sytuacji przedawkowania ramiprylu, ale angiotensyna II jest zasadniczo niedostępna poza rozproszonymi ośrodkami badawczymi. Ponieważ działanie hipotensyjne ramiprylu uzyskuje się poprzez rozszerzenie naczyń krwionośnych i skuteczną hipowolemię, uzasadnione jest leczenie przedawkowania ramiprylu poprzez wlew normalnego roztworu soli fizjologicznej.

PRZECIWWSKAZANIA

ALTACE 2,5 mg jest przeciwwskazany u pacjentów, u których występuje nadwrażliwość na ten produkt lub jakikolwiek inny inhibitor ACE (np. pacjent, u którego wystąpił obrzęk naczynioruchowy podczas leczenia jakimkolwiek innym inhibitorem ACE). Nie stosować jednocześnie leku ALTACE z aliskirenem:

u pacjentów z cukrzycą

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanizm akcji

Ramipryl i ramiprylat hamują ACE u ludzi i zwierząt. Enzym konwertujący angiotensynę jest dipeptydazą peptydylową, która katalizuje konwersję angiotensyny I do substancji zwężającej naczynia, angiotensyny II. Angiotensyna II stymuluje również wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy. Hamowanie ACE powoduje zmniejszenie stężenia angiotensyny II w osoczu, co prowadzi do zmniejszenia aktywności wazopresyjnej i zmniejszenia wydzielania aldosteronu. Ten ostatni spadek może spowodować niewielki wzrost stężenia potasu w surowicy. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową czynnością nerek leczonych samym ALTACE w dawce 10 mg przez okres do 56 tygodni, około 4% pacjentów w trakcie badania miało nienormalnie wysokie stężenie potasu w surowicy i wzrost w stosunku do wartości wyjściowej większy niż 0,75 mEq/l, a żaden z pacjentów nie miał nieprawidłowo niski poziom potasu i spadek w stosunku do wartości wyjściowej większy niż 0,75 mEq/l. W tym samym badaniu około 2% pacjentów leczonych ALTACE i hydrochlorotiazydem przez okres do 56 tygodni miało nienormalnie wysokie wartości potasu i wzrost od wartości wyjściowej 0,75 mEq/l lub więcej; a około 2% miało nienormalnie niskie wartości i spadki od wartości wyjściowej o 0,75 mEq/l lub więcej [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ]. Usunięcie negatywnego sprzężenia zwrotnego angiotensyny II na wydzielanie reniny prowadzi do zwiększonej aktywności reninowej osocza.

Wydaje się, że wpływ ramiprylu na nadciśnienie co najmniej częściowo wynika z hamowania zarówno aktywności tkankowej, jak i krążącego ACE, zmniejszając w ten sposób tworzenie angiotensyny II w tkankach i osoczu. Enzym konwertujący angiotensynę jest identyczny z kininazą, enzymem rozkładającym bradykininę. Pozostaje do wyjaśnienia, czy zwiększone poziomy bradykininy, silnego peptydu wazopresyjnego, odgrywają rolę w działaniu terapeutycznym ALTACE.

Chociaż uważa się, że mechanizm, za pomocą którego ALTACE 5 mg obniża ciśnienie krwi, polega przede wszystkim na hamowaniu układu reninangiotensyna-aldosteron, ALTACE ma działanie przeciwnadciśnieniowe nawet u pacjentów z nadciśnieniem niskoreninowym. Chociaż ALTACE miał działanie przeciwnadciśnieniowe we wszystkich badanych rasach, pacjenci rasy czarnej z nadciśnieniem (zwykle populacja z niskim nadciśnieniem reniny) wykazywali odpowiedź obniżającą ciśnienie krwi na monoterapię, aczkolwiek mniejszą średnią odpowiedź niż pacjenci innych ras.

Farmakodynamika

Pojedyncze dawki ramiprylu 2,5 mg-20 mg powodują około 60%-80% zahamowanie aktywności ACE 4 godziny po podaniu, z około 40%-60% zahamowaniem po 24 godzinach. Wielokrotne doustne dawki ramiprylu 2,0 mg lub więcej powodują spadek aktywności ACE w osoczu o ponad 90% 4 godziny po podaniu, przy czym ponad 80% zahamowanie aktywności ACE utrzymuje się 24 godziny po podaniu. Bardziej wydłużony efekt nawet małych dawek wielokrotnych prawdopodobnie odzwierciedla wysycenie miejsc wiązania ACE przez ramiprylat i stosunkowo powolne uwalnianie z tych miejsc.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po doustnym podaniu 1,25 mg ALTACE, maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu (Cmax) jest osiągane w ciągu 1 godziny. Stopień wchłaniania wynosi co najmniej 50%–60% i nie ma na niego istotnego wpływu obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym, chociaż szybkość wchłaniania jest zmniejszona.

badaniu, w którym badani otrzymywali kapsułki ALTACE lub zawartość identycznych kapsułek rozpuszczonych w wodzie, rozpuszczonych w soku jabłkowym lub zawieszonych w sosie jabłkowym, poziomy ramiprylatu w surowicy były zasadniczo niezwiązane ze stosowaniem lub niestosowaniem towarzyszącego płynu lub pokarmu.

Dystrybucja

Rozszczepienie grupy estrowej (głównie w wątrobie) przekształca ramipril w jego aktywny dwukwasowy metabolit, ramiprilat. Maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu osiągane jest 2–4 godziny po przyjęciu leku. Wiązanie ramiprylu z białkami surowicy wynosi około 73%, a ramiprylat około 56%; in vitro te wartości procentowe są niezależne od stężenia w zakresie 0,01 μg/ml–10 μg/ml.

Metabolizm

Ramipryl jest prawie całkowicie metabolizowany do ramiprylatu, którego aktywność hamująca ACE jest około 6 razy większa niż ramiprylu, oraz do estru diketopiperazyny, kwasu diketopiperazyny i glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu, z których wszystkie są nieaktywne.

Stężenia ramiprylu i ramiprylatu w osoczu wzrastają wraz ze wzrostem dawki, ale nie są ściśle proporcjonalne do dawki. Jednak 24-godzinne AUC dla ramiprylatu jest proporcjonalne do dawki w zakresie dawek 2,5 mg-20 mg. Bezwzględna biodostępność ramiprylu i ramiprylatu wynosiła odpowiednio 28% i 44%, gdy 5 mg ramiprylu podawanego doustnie porównywano z taką samą dawką ramiprylu podawaną dożylnie.

Po podawaniu raz na dobę stężenie ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane jest po czwartej dawce. Stężenia ramiprylatu w stanie stacjonarnym są nieco wyższe niż stężenia obserwowane po pierwszej dawce ALTACE, zwłaszcza przy małych dawkach (2,5 mg), ale różnica jest nieistotna klinicznie. Stężenia ramiprylatu w osoczu zmniejszają się w sposób trójfazowy (początkowy szybki spadek, pozorna faza eliminacji, końcowa faza eliminacji). Początkowy szybki spadek, który oznacza dystrybucję leku do dużego kompartmentu obwodowego, a następnie wiązanie zarówno z ACE w osoczu, jak i tkankach, ma okres półtrwania wynoszący 2–4 godziny. Ze względu na silne wiązanie z ACE i powolną dysocjację od enzymu ramiprylat wykazuje dwie fazy eliminacji. Pozorna faza eliminacji odpowiada klirensowi wolnego ramiprylatu i ma okres półtrwania 9-18 godzin. Faza końcowej eliminacji ma wydłużony okres półtrwania (> 50 godzin) i prawdopodobnie odzwierciedla kinetykę wiązania/dysocjacji kompleksu ramiprylat/ACE. Nie przyczynia się do akumulacji leku. Po wielokrotnych dobowych dawkach ALTACE 5 mg-10 mg okres półtrwania stężeń ramiprylatu w zakresie terapeutycznym wynosił 13–17 godzin. U pacjentów z klirensem kreatyniny

Wydalanie

Po podaniu doustnym ramiprylu około 60% leku macierzystego i jego metabolitów jest wydalane z moczem, a około 40% z kałem. Lek odzyskany z kałem może stanowić zarówno wydalanie metabolitów z żółcią, jak i/lub lek niewchłonięty, jednak nie ustalono proporcji dawki wydalanej przez żółć. Mniej niż 2% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego ramiprylu.

Wydalanie z moczem ramiprylu, ramiprylatu i ich metabolitów jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W porównaniu do zdrowych osób, pacjenci z klirensem kreatyniny

Studia kliniczne

Nadciśnienie

ALTACE porównywano z innymi inhibitorami ACE, beta-blokerami i diuretykami tiazydowymi w monoterapii nadciśnienia tętniczego. Był w przybliżeniu tak samo skuteczny jak inne inhibitory ACE i atenolol. Podawanie ALTACE 10 mg pacjentom z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym powoduje zmniejszenie ciśnienia krwi zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej w mniej więcej takim samym stopniu, bez wyrównawczego tachykardii. Objawowe niedociśnienie ortostatyczne występuje rzadko, chociaż może wystąpić u pacjentów z niedoborem soli i/lub odwodnień [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ]. Stosowanie leku ALTACE w połączeniu z diuretykami tiazydowymi daje efekt obniżania ciśnienia krwi większy niż obserwowany w przypadku stosowania jednego z tych leków osobno.

badaniach z pojedynczą dawką, dawki 5 mg-20 mg ALTACE obniżały ciśnienie krwi w ciągu 1–2 godzin, przy czym szczytowe obniżenie osiągano 3–6 godzin po podaniu. Działanie przeciwnadciśnieniowe pojedynczej dawki utrzymywało się przez 24 godziny. W długoterminowych (4-12 tygodni) kontrolowanych badaniach, dawki podawane raz na dobę 2,5 mg-10 mg były podobne pod względem działania, obniżając skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi w pozycji leżącej lub stojącej 24 godziny po podaniu o około 6/4 mmHg więcej niż placebo . W porównaniu efektu szczytowego i dolnego, efekt dolny stanowił około 50-60% odpowiedzi szczytowej. W badaniu dotyczącym miareczkowania porównującym leczenie dzielone (dwa razy dziennie) i raz na dobę, schemat dzielony był lepszy, co wskazuje, że u niektórych pacjentów działanie przeciwnadciśnieniowe przy dawkowaniu raz na dobę nie jest odpowiednio utrzymane.

większości badań przeciwnadciśnieniowe działanie ALTACE nasilało się w ciągu pierwszych kilku tygodni powtarzanych pomiarów. Wykazano, że działanie przeciwnadciśnieniowe ALTACE utrzymuje się podczas długotrwałej terapii przez co najmniej 2 lata. Nagłe odstawienie ALTACE nie spowodowało gwałtownego wzrostu ciśnienia krwi. ALTACE porównywano z innymi inhibitorami ACE, beta-blokerami i diuretykami tiazydowymi. ALTACE był w przybliżeniu tak samo skuteczny jak inne inhibitory ACE i atenolol. Zarówno u rasy białej, jak i czarnej hydrochlorotiazyd (25 lub 50 mg) był znacznie skuteczniejszy niż ramipril.

ALTACE 5 mg był mniej skuteczny u osób rasy czarnej niż u rasy kaukaskiej. Na skuteczność ALTACE nie miał wpływu wiek, płeć ani waga. W wyjściowym kontrolowanym badaniu z udziałem 10 pacjentów z łagodnym nadciśnieniem pierwotnym obniżeniu ciśnienia krwi towarzyszył 15% wzrost przepływu krwi przez nerki. U zdrowych ochotników współczynnik przesączania kłębuszkowego nie zmienił się.

Zmniejszenie ryzyka zawału mięśnia sercowego, udaru i śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych

Badanie HOPE było dużym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, badaniem 2 x 2 czynnikowym, przeprowadzonym z udziałem 9541 pacjentów (4645 w grupie ALTACE) w wieku 55 lat lub starszych, uznanych za osoby o wysokim ryzyku rozwoju poważnej choroby sercowo-naczyniowej zdarzenie z powodu choroby wieńcowej, udaru mózgu, choroby naczyń obwodowych lub cukrzycy, której towarzyszył co najmniej jeden inny czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego (nadciśnienie, podwyższony poziom cholesterolu całkowitego, niski poziom HDL, palenie papierosów lub udokumentowana mikroalbuminuria). Pacjenci mieli prawidłowe ciśnienie lub byli leczeni innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. Pacjenci byli wykluczani, jeśli mieli kliniczną niewydolność serca lub wiedziano, że mają niską frakcję wyrzutową (

Wyniki badania HOPE wykazały, że ALTACE (10 mg/dobę) znacząco zmniejsza częstość występowania zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu lub zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych (826/4652 vs. 651/4645, ryzyko względne 0,78), a także częstość występowania 3 składniki połączonego punktu końcowego. Względne ryzyko złożonych punktów końcowych w grupie ALTACE 10 mg w porównaniu z grupą placebo wyniosło 0,78% (95% przedział ufności, 0,70–0,86). Efekt był widoczny po około 1 roku leczenia.

Rycina 1: Oszacowania Kaplana-Meiera złożonego wyniku zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w grupie ramiprylu i grupie placebo

ALTACE był skuteczny w różnych podgrupach demograficznych (tj. płci, wieku), podgrupach określonych przez chorobę podstawową (np. choroba sercowo-naczyniowa, nadciśnienie) oraz podgrupach określonych przez jednocześnie stosowane leki. Nie było wystarczających danych, aby określić, czy ALTACE był równie skuteczny w podgrupach etnicznych.

To badanie zostało zaprojektowane z wcześniej określonym badaniem dodatkowym u chorych na cukrzycę z co najmniej jednym innym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Wpływ ALTACE na łączny punkt końcowy i jego składowe był podobny u chorych na cukrzycę (N=3577) jak w całej badanej populacji.

Rycina 2: Korzystny wpływ leczenia ALTACE 2,5 mg na złożony wynik zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych ogółem i w różnych podgrupach

Choroba naczyń mózgowych została zdefiniowana jako udar lub przemijające ataki niedokrwienne. Wielkość każdego symbolu jest proporcjonalna do liczby pacjentów w każdej grupie. Linia przerywana wskazuje ogólne ryzyko względne. Korzyści ze stosowania ALTACE 2,5 mg zaobserwowano u pacjentów, którzy przyjmowali aspirynę lub inne leki przeciwpłytkowe, beta-blokery i leki hipolipemizujące, a także leki moczopędne i blokery kanału wapniowego.

Niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego

ALTACE 10 mg badano w badaniu AIRE. Było to wielonarodowe (głównie europejskie) 161-ośrodkowe, przeprowadzone na 2006 r. na pacjentach, podwójnie zaślepione, randomizowane badanie w grupach równoległych, porównujące ALTACE z placebo u stabilnych pacjentów 2–9 dni po ostrym zawale mięśnia sercowego, u których wystąpiły objawy kliniczne zastoinowa niewydolność serca w dowolnym momencie po zawale mięśnia sercowego.

Wykluczono pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa IV wg NYHA), pacjentów z niestabilną dusznicą bolesną, pacjentów z niewydolnością serca o wrodzonej lub zastawkowej etiologii oraz pacjentów z przeciwwskazaniami do stosowania inhibitorów ACE. Większość pacjentów otrzymywała leczenie trombolityczne w momencie zawału indeksowego, a średni czas od zawału do rozpoczęcia leczenia wynosił 5 dni.

Pacjenci przydzieleni losowo do leczenia ALTACE 5 mg otrzymywali początkową dawkę 2,5 mg dwa razy na dobę. Jeśli początkowy schemat powodował nadmierne niedociśnienie, dawkę zmniejszano do 1,25 mg, ale w każdym przypadku dawki były zwiększane (zgodnie z tolerancją) do schematu docelowego (osiągniętego u 77% pacjentów przydzielonych losowo do grupy ALTACE) 5 mg dwa razy na dobę. Pacjenci byli następnie obserwowani przez średnio 15 miesięcy, z zakresem obserwacji od 6 do 46 miesięcy.

Stosowanie ALTACE wiązało się z 27% redukcją (p=0,002) ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny; około 90% zgonów, które miały miejsce, dotyczyły układu krążenia, głównie nagłego zgonu. Ryzyko progresji do ciężkiej niewydolności serca i hospitalizacji z powodu zastoinowej niewydolności serca również uległo zmniejszeniu, odpowiednio o 23% (p=0,017) i 26% (p=0,011). Korzyści z leczenia ALTACE zaobserwowano u obu płci i dokładny czas rozpoczęcia terapii nie miał na nie wpływu, ale starsi pacjenci mogli odnieść większe korzyści niż osoby poniżej 65 roku życia. Korzyści zaobserwowano u pacjentów w włączone) różne leki towarzyszące. W momencie randomizacji były to aspiryna (około 80% pacjentów), diuretyki (około 60%), azotany organiczne (około 55%), beta-blokery (około 20%), blokery kanału wapniowego (około 15%) oraz digoksyna (około 12%).

INFORMACJA O PACJENCIE

Obrzęk naczynioruchowy

Podczas leczenia inhibitorami ACE, zwłaszcza po podaniu pierwszej dawki, może wystąpić obrzęk naczynioruchowy, w tym obrzęk krtani. Należy doradzić pacjentom, aby natychmiast zgłaszali wszelkie oznaki lub objawy sugerujące obrzęk naczynioruchowy (obrzęk twarzy, oczu, ust lub języka lub trudności w oddychaniu) i tymczasowo odstawili lek do czasu konsultacji z lekarzem przepisującym lek.

Neutropenia

Należy doradzić pacjentom, aby niezwłocznie zgłaszali wszelkie oznaki infekcji (np. ból gardła, gorączka), które mogą być oznaką neutropenii.

Objawowe niedociśnienie

Poinformuj pacjentów, że mogą wystąpić zawroty głowy, zwłaszcza w pierwszych dniach terapii, i należy to zgłosić.

Należy doradzić pacjentom, aby w przypadku wystąpienia omdlenia (omdlenia) przerwali leczenie lekiem ALTACE i skonsultowali się z lekarzem. Poinformuj pacjentów, że niewystarczające spożycie płynów lub nadmierne pocenie się, biegunka lub wymioty podczas przyjmowania leku ALTACE mogą prowadzić do nadmiernego spadku ciśnienia krwi, z takimi samymi konsekwencjami, jak zawroty głowy i możliwe omdlenia.

Ciąża

Należy poinformować pacjentki w wieku rozrodczym o konsekwencjach narażenia na lek Altace 1,25 mg podczas ciąży. Omów możliwości leczenia z kobietami planującymi ciążę. Poproś pacjentki o zgłaszanie ciąży swoim lekarzom tak szybko, jak to możliwe.

Hiperkaliemia

Doradź pacjentom, aby nie stosowali substytutów soli zawierających potas bez konsultacji z lekarzem.