Cartia XT 180mg Zastosowanie, skutki uboczne i dawkowanie. Cena w aptece internetowej. Leki generyczne bez recepty.
Co to jest Cartia i jak jest używana?
Cartia jest lekiem na receptę stosowanym w leczeniu objawów bólu w klatce piersiowej (dławicy piersiowej), wysokiego ciśnienia krwi (nadciśnienia), napadowego częstoskurczu nadkomorowego i migotania przedsionków (trzepotanie). Cartia można stosować samodzielnie lub z innymi lekami.
Cartia należy do klasy leków o nazwie Antidysrhythmics, IV; blokery kanału wapniowego; Blokery kanału wapniowego, niedihydropirydyna.
Jakie są możliwe skutki uboczne Cartii?
Cartia może powodować poważne skutki uboczne, w tym:
- ból w klatce piersiowej,
- wolne bicie serca,
- bicie serca,
- fruwające w piersi,
- zawroty,
- obrzęk,
- szybki przyrost masy ciała,
- duszność,
- gorączka,
- ból gardła,
- płonące oczy,
- ból skóry i
- czerwona lub fioletowa wysypka skórna z powstawaniem pęcherzy i łuszczeniem się
Natychmiast uzyskaj pomoc medyczną, jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych powyżej objawów.
Najczęstsze skutki uboczne Cartii to:
- łagodny ból głowy,
- łagodne zawroty głowy i
- objawy przeziębienia (zatkany nos, kichanie, ból gardła)
Poinformuj lekarza, jeśli wystąpią jakiekolwiek skutki uboczne, które Ci przeszkadzają lub które nie ustępują.
To nie wszystkie możliwe skutki uboczne Cartii. Aby uzyskać więcej informacji, skontaktuj się z lekarzem lub farmaceutą.
Zadzwoń do lekarza, aby uzyskać poradę medyczną na temat skutków ubocznych. Możesz zgłosić skutki uboczne do FDA pod numerem 1-800-FDA-1088.
OPIS
Chlorowodorek diltiazemu jest inhibitorem komórkowego napływu jonów wapnia (blokerem powolnego kanału lub antagonistą wapnia). Chemicznie chlorowodorek diltiazemu to 1,5-benzotiazepin-4(5H)on,3-(acetyloksy)-5-[2-(dimetyloamino)etylo]-2,3-dihydro-2-(4-metoksyfenylo)-, monochlorowodorek ,(+)-cis-. Struktura chemiczna to:
Chlorowodorek diltiazemu jest krystalicznym proszkiem o barwie od białej do prawie białej o gorzkim smaku. Jest rozpuszczalny w wodzie, metanolu i chloroformie. Ma masę cząsteczkową 450,98. Kapsułka o przedłużonym uwalnianiu chlorowodorku diltiazemu (dawka jednorazowa dziennie) jest formułowana jako kapsułka o przedłużonym uwalnianiu raz dziennie zawierająca 120 mg, 180 mg, 240 mg lub 300 mg chlorowodorku diltiazemu.
Ponadto każda kapsułka zawiera następujące składniki nieaktywne: cytrynian acetylotributylu, kopolimer amoniometakrylanu-NF, D&C Red #28, D&C Yellow #10, D&C Yellow #10, etyloceluloza, FD & C Blue #1 Lak aluminiowy, FD & C Blue #2 Lak aluminiowy, FD i C Red #40, FD i C Czerwony #40 Lak aluminiowy, żelatyna-NF, stearynian magnezu, kopolimer kwasu metakrylowego-NF, glikol propylenowy, polisorbat 80-NF, skrobia , sacharoza, talk USP i dwutlenek tytanu. Kapsułki 180 mg i 240 mg zawierają żółty tlenek żelaza. Ponadto kapsułka 240 mg zawiera również czarny tlenek żelaza i czerwony tlenek żelaza.
Do podawania doustnego.
Ten lek spełnia USP Drug Release 9.
WSKAZANIA
Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu chlorowodorku diltiazemu USP (dawkowanie raz dziennie) są wskazane do leczenia nadciśnienia. Może być stosowany samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi.
Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu chlorowodorku diltiazemu USP (dawkowanie raz dziennie) są wskazane w leczeniu przewlekłej stabilnej dusznicy bolesnej i dusznicy bolesnej spowodowanej skurczem tętnicy wieńcowej.
DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA
Pacjenci z kontrolą otrzymujący sam diltiazem lub w skojarzeniu z innymi lekami mogą zostać przestawieni na kapsułki o przedłużonym uwalnianiu chlorowodorku diltiazemu USP (dawka raz na dobę) w najbliższej równoważnej całkowitej dawce dobowej. U niektórych pacjentów mogą być potrzebne wyższe dawki kapsułek chlorowodorku diltiazemu o przedłużonym uwalnianiu USP (dawkowanie raz na dobę). Pacjenci powinni być ściśle monitorowani. Może być konieczne późniejsze zwiększanie dawki do wyższych lub niższych dawek, które należy rozpocząć, jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Ogólne doświadczenie kliniczne z dawkami powyżej 360 mg jest ograniczone, ale dawki do 540 mg były badane w badaniach klinicznych. Częstość występowania działań niepożądanych wzrasta wraz ze wzrostem dawki, gdy blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia, zawroty głowy i bradykardia zatokowa mają najsilniejszy związek z dawką.
Nadciśnienie
Dawkowanie należy dostosować poprzez dostosowanie dawki do indywidualnych potrzeb pacjenta. W przypadku stosowania w monoterapii rozsądne dawki początkowe wynoszą od 180 do 240 mg raz na dobę, chociaż niektórzy pacjenci mogą reagować na mniejsze dawki. Maksymalny efekt hipotensyjny obserwuje się zwykle po 14 dniach przewlekłej terapii; dlatego należy odpowiednio zaplanować dostosowanie dawki. Zwykle zakres dawkowania badany w badaniach klinicznych wynosił od 240 do 360 mg raz na dobę. Poszczególni pacjenci mogą reagować na wyższe dawki do 480 mg raz na dobę.
Dusznica
Dawki w leczeniu dusznicy bolesnej należy dostosować do potrzeb każdego pacjenta, zaczynając od dawki 120 lub 180 mg raz na dobę. Poszczególni pacjenci mogą reagować na wyższe dawki do 480 mg raz na dobę. W razie potrzeby miareczkowanie można przeprowadzić w okresie od 7 do 14 dni.
Diltiazem Hydrochloride Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu USP (dawka raz dziennie)
Jednoczesne stosowanie z innymi środkami sercowo-naczyniowymi
JAK DOSTARCZONE
UWAGA: PRODUKT MOŻE MIEĆ ZAPACH.
Warunki przechowywania
Przechowywać w temperaturze 20° do 25°C (68° do 77°F) [Patrz Temperatura pokojowa kontrolowana przez USP ].
Unikaj nadmiernej wilgotności.
Dozować w szczelnym, odpornym na światło pojemniku zgodnie z definicją w USP.
Producent: Actavis Laboratories FL, Inc., Fort Lauderdale, FL 33314 USA. Dystrybutor: Actavis Pharma, Inc., Parsippany, NJ 07054 USA. Aktualizacja: grudzień 2014 r.
SKUTKI UBOCZNE
W dotychczas przeprowadzonych badaniach poważne działania niepożądane występowały rzadko, należy jednak pamiętać, że pacjenci z zaburzeniami czynności komór i zaburzeniami przewodzenia w sercu byli zazwyczaj wykluczani z tych badań.
W poniższej tabeli przedstawiono najczęstsze działania niepożądane zgłaszane w kontrolowanych placebo badaniach dotyczących dusznicy bolesnej i nadciśnienia tętniczego u pacjentów otrzymujących kapsułki o przedłużonym uwalnianiu chlorowodorku diltiazemu (dawkowanie raz na dobę) w dawce do 360 mg, z porównaniami u pacjentów otrzymujących placebo.
Diltiazem Hydrochloride Kapsułka o przedłużonym uwalnianiu (raz na dobę) Łączone próby z dławicą piersiową i nadciśnieniem kontrolowane placebo
badaniach klinicznych kapsułek chlorowodorku diltiazemu o przedłużonym uwalnianiu (dawkowanie raz na dobę), tabletek chlorowodorku diltiazemu i kapsułek chlorowodorku diltiazemu o przedłużonym uwalnianiu z udziałem ponad 3200 pacjentów, najczęstszymi zdarzeniami (tj. powyżej 1%) był obrzęk (4,6%). , ból głowy (4,6%), zawroty głowy (3,5%), osłabienie (2,6%), blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (2,4%), bradykardia (1,7%), uderzenia gorąca (1,4%), nudności (1,4%) i wysypka ( 1,2%).
Ponadto, następujące zdarzenia zgłaszano rzadko (mniej niż 1%) w badaniach nad dławicą piersiową lub nadciśnieniem:
Układ sercowo-naczyniowy: Dusznica bolesna, arytmia, blok przedsionkowo-komorowy (drugiego lub trzeciego stopnia), blok odnogi pęczka Hisa, zastoinowa niewydolność serca, nieprawidłowości w zapisie EKG, niedociśnienie, kołatanie serca, omdlenia, tachykardia, dodatkowe skurcze komorowe.
System nerwowy: Nieprawidłowe sny, amnezja, depresja, zaburzenia chodu, omamy, bezsenność, nerwowość, parestezje, zmiany osobowości, senność, szumy uszne, drżenie.
Przewód pokarmowy: Anoreksja, zaparcia, biegunka, suchość w ustach, zaburzenia smaku, niestrawność, łagodne podwyższenie SGOT, SGPT, LDH i fosfatazy alkalicznej (patrz OSTRZEŻENIA , Ostre uszkodzenie wątroby ), pragnienie, wymioty, wzrost masy ciała.
Dermatologiczny: Wybroczyny, nadwrażliwość na światło, świąd, pokrzywka.
Inny: Niedowidzenie, wzrost CPK, duszność, krwawienie z nosa, podrażnienie oka, hiperglikemia, hiperurykemia, impotencja, skurcze mięśni, przekrwienie błony śluzowej nosa, nokturia, ból kostno-stawowy, wielomocz, trudności seksualne.
Następujące zdarzenia po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano rzadko u pacjentów otrzymujących diltiazem: ostra uogólniona osutka krostkowa, reakcje alergiczne, łysienie, obrzęk naczynioruchowy (w tym obrzęk twarzy lub oczodołu), asystolia, rumień wielopostaciowy (w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka), złuszczanie naskórka objawy pozapiramidowe, przerost dziąseł, niedokrwistość hemolityczna, wydłużenie czasu krwawienia, leukopenia, nadwrażliwość na światło (w tym liszajowate rogowacenie i przebarwienia w miejscach wystawionych na działanie słońca), plamica, retinopatia, miopatia i małopłytkowość. Ponadto zaobserwowano zdarzenia, takie jak zawał mięśnia sercowego, których nie da się łatwo odróżnić od naturalnego przebiegu choroby u tych pacjentów. Zgłoszono wiele dobrze udokumentowanych przypadków uogólnionej wysypki, niektóre scharakteryzowane jako leukocytoklastyczne zapalenie naczyń. Jednak ostateczny związek przyczynowo-skutkowy między tymi zdarzeniami a terapią diltiazemem nie został jeszcze ustalony.
Aby zgłosić PODEJRZEWANE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE, należy skontaktować się z Actavis pod numerem 1-800-272-5525 lub FDA pod numerem 1-800-FDA-1088 lub www.fda.gov/medwatch.
INTERAKCJE Z LEKAMI
Ze względu na możliwość wystąpienia działania addytywnego, należy zachować ostrożność i ostrożne dostosowywanie dawki u pacjentów otrzymujących diltiazem jednocześnie z innymi lekami, o których wiadomo, że wpływają na kurczliwość i (lub) przewodnictwo serca (patrz OSTRZEŻENIA ). Badania farmakologiczne wskazują, że podczas jednoczesnego stosowania beta-adrenolityków lub naparstnicy z diltiazemem może wystąpić addytywne wydłużenie przewodzenia przedsionkowo-komorowego (patrz OSTRZEŻENIA ).
Podobnie jak w przypadku wszystkich leków, należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów wieloma lekami. Diltiazem jest zarówno substratem, jak i inhibitorem układu enzymatycznego cytochromu P-450 3A4. Inne leki będące specyficznymi substratami, inhibitorami lub induktorami tego układu enzymatycznego mogą mieć istotny wpływ na skuteczność i profil działań niepożądanych diltiazemu. Pacjenci przyjmujący inne leki będące substratami CYP450 3A4, zwłaszcza pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby, mogą wymagać dostosowania dawki podczas rozpoczynania lub kończenia jednoczesnego podawania diltiazemu w celu utrzymania optymalnych terapeutycznych stężeń we krwi.
Środki znieczulające
Blokery kanału wapniowego mogą nasilać osłabienie kurczliwości, przewodnictwa i automatyzmu serca, a także rozszerzenie naczyń związane ze znieczuleniem. Podczas jednoczesnego stosowania należy ostrożnie dobierać środki znieczulające i blokery wapnia.
Benzodiazepiny
Badania wykazały, że diltiazem zwiększał AUC midazolamu i triazolamu od 3 do 4 razy, a Cmax 2 razy w porównaniu z placebo. Okres półtrwania midazolamu i triazolamu w fazie eliminacji również wydłużył się (1,5 do 2,5 razy) podczas jednoczesnego podawania z diltiazemem. Te działania farmakokinetyczne obserwowane podczas jednoczesnego podawania diltiazemu mogą prowadzić do nasilenia działania klinicznego (np. przedłużonej sedacji) zarówno midazolamu, jak i triazolamu.
Beta-blokery
Kontrolowane i niekontrolowane badania krajowe sugerują, że jednoczesne stosowanie diltiazemu i beta-adrenolityków jest zwykle dobrze tolerowane, ale dostępne dane nie są wystarczające do przewidzenia skutków jednoczesnego leczenia u pacjentów z dysfunkcją lewej komory lub zaburzeniami przewodzenia w sercu.
Podawanie chlorowodorku diltiazemu jednocześnie z propranololem u pięciu zdrowych ochotników spowodowało zwiększenie stężenia propranololu u wszystkich pacjentów i zwiększenie biodostępności propranololu o około 50%. In vitro wydaje się, że propranolol jest wypierany z miejsc wiązania przez diltiazem. Jeśli leczenie skojarzone zostanie rozpoczęte lub przerwane w skojarzeniu z propranololem, może być uzasadnione dostosowanie dawki propranololu (patrz OSTRZEŻENIA ).
Buspiron
U dziewięciu zdrowych ochotników diltiazem znacząco zwiększył średnie AUC buspironu 5,5-krotnie i Cmax 4,1-krotnie w porównaniu z placebo. Diltiazem nie wpływał znacząco na T½ i Tmax buspironu. Podczas jednoczesnego podawania z diltiazemem może być możliwe nasilenie działania i zwiększona toksyczność buspironu. Podczas równoczesnego podawania może być konieczne późniejsze dostosowanie dawki, które powinno być oparte na ocenie klinicznej.
Karbamazepina
Zgłaszano, że jednoczesne podawanie diltiazemu i karbamazepiny powodowało zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy (wzrost o 40% do 72%), co w niektórych przypadkach prowadziło do toksyczności. Pacjenci otrzymujący te leki jednocześnie powinni być monitorowani pod kątem potencjalnej interakcji leków.
Cymetydyna
Badanie z udziałem sześciu zdrowych ochotników wykazało znaczny wzrost szczytowych poziomów diltiazemu w osoczu (58%) i powierzchni pod krzywą (53%) po tygodniowym cyklu cymetydyny w dawce 1200 mg na dobę i pojedynczej dawce diltiazem 60 mg. Ranitydyna powodowała mniejsze, nieistotne wzrosty. W efekcie może pośredniczyć znane hamowanie przez cymetydynę wątrobowego cytochromu P-450, układu enzymatycznego odpowiedzialnego za metabolizm pierwszego przejścia diltiazemu. Pacjenci obecnie otrzymujący diltiazem powinni być uważnie obserwowani pod kątem zmiany działania farmakologicznego podczas rozpoczynania i kończenia leczenia cymetydyną. Może być uzasadnione dostosowanie dawki diltiazemu.
klonidyna
Bradykardia zatokowa skutkująca hospitalizacją i wstawieniem stymulatora była opisywana w związku ze stosowaniem klonidyny jednocześnie z diltiazemem. Monitoruj częstość akcji serca u pacjentów otrzymujących jednocześnie diltiazem i klonidynę.
Cyklosporyna
Podczas badań z udziałem pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca obserwowano interakcje farmakokinetyczne między diltiazemem i cyklosporyną. U biorców przeszczepu nerki i serca konieczne było zmniejszenie dawki cyklosporyny w zakresie od 15% do 48%, aby utrzymać minimalne stężenia cyklosporyny podobne do obserwowanych przed dodaniem diltiazemu. Jeśli te leki mają być podawane jednocześnie, należy monitorować stężenia cyklosporyny, zwłaszcza gdy leczenie diltiazemem jest rozpoczynane, dostosowywane lub przerywane.
Nie oceniano wpływu cyklosporyny na stężenie diltiazemu w osoczu.
Naparstnica
Podawanie diltiazemu z digoksyną 24 zdrowym mężczyznom zwiększyło stężenie digoksyny w osoczu o około 20%. Inny badacz nie stwierdził wzrostu poziomu digoksyny u 12 pacjentów z chorobą wieńcową. Ponieważ uzyskano sprzeczne wyniki dotyczące wpływu stężeń digoksyny, zaleca się monitorowanie poziomów digoksyny podczas rozpoczynania, dostosowywania i kończenia terapii diltiazemem, aby uniknąć możliwej nadmiernej lub niedostatecznej cyfryzacji (patrz OSTRZEŻENIA ).
Chinidyna
Diltiazem znacząco zwiększa AUC(0-→) chinidyny o 51%, T½ o 36% i zmniejsza jej CL doustnie o 33%. Może być uzasadnione monitorowanie działań niepożądanych chinidyny i odpowiednie dostosowanie dawki.
ryfampicyna
Jednoczesne podawanie ryfampicyny z diltiazemem obniżyło stężenie diltiazemu w osoczu do niewykrywalnych poziomów. Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego podawania diltiazemu z ryfampicyną lub innym znanym induktorem CYP3A4 i rozważyć alternatywne leczenie.
Statyny
Diltiazem jest inhibitorem CYP3A4 i wykazano, że znacząco zwiększa AUC niektórych statyn. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy w przypadku statyn metabolizowanych przez CYP3A4 może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania diltiazemu. Jeśli to możliwe, należy stosować statyny niemetabolizowane przez CYP3A4 razem z diltiazemem; w przeciwnym razie należy rozważyć dostosowanie dawki zarówno diltiazemu, jak i statyny oraz ścisłe monitorowanie objawów przedmiotowych i podmiotowych wszelkich działań niepożądanych związanych ze statynami.
badaniu krzyżowym u zdrowych ochotników (N=10), jednoczesne podanie pojedynczej dawki 20 mg symwastatyny pod koniec 14-dniowego schematu leczenia z diltiazemem SR w dawce 120 mg dwa razy na dobę powodowało 5-krotne zwiększenie średniej wartości AUC symwastatyny w porównaniu z simwastatyną. sam. U osób ze zwiększoną średnią ekspozycją na diltiazem w stanie stacjonarnym stwierdzono większy krotny wzrost ekspozycji na symwastatynę. Symulacje komputerowe wykazały, że przy dziennej dawce 480 mg diltiazemu można oczekiwać 8-9-krotnego średniego wzrostu AUC symwastatyny. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie symwastatyny z diltiazemem, należy ograniczyć dzienne dawki symwastatyny do 10 mg, a diltiazemu do 240 mg.
randomizowanym, otwartym, czterokierunkowym badaniu krzyżowym obejmującym 10 pacjentów, jednoczesne podawanie diltiazemu (120 mg dwa razy na dobę diltiazemu SR przez 2 tygodnie) z pojedynczą dawką 20 mg lowastatyny spowodowało 3- do 4-krotny wzrost średniej AUC dla lowastatyny i w porównaniu do samej lowastatyny. W tym samym badaniu nie stwierdzono istotnej zmiany w AUC dla pojedynczej dawki prawastatyny dla 20 mg i podczas jednoczesnego podawania diltiazemu. Lowastatyna lub prawastatyna nie wpływały znacząco na stężenie diltiazemu w osoczu.
OSTRZEŻENIA
Przewodnictwo serca
Diltiazem wydłuża okresy refrakcji węzła AV bez znaczącego wydłużania czasu powrotu węzła zatokowego, z wyjątkiem pacjentów z zespołem chorej zatoki. Efekt ten rzadko może powodować nienormalnie spowolnioną częstość akcji serca (szczególnie u pacjentów z zespołem chorej zatoki) lub blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia (13 z 3290 pacjentów lub 0,40%). Jednoczesne stosowanie diltiazemu z beta-blokerami lub naparstnicami może powodować addytywne działanie na przewodzenie w sercu. U pacjenta z dławicą piersiową Prinzmetala wystąpiły okresy asystolii (2 do 5 sekund) po podaniu pojedynczej dawki 60 mg diltiazemu (patrz DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE ).
Zastoinowa niewydolność serca
Chociaż diltiazem ma ujemne działanie inotropowe w preparatach izolowanych tkanek zwierzęcych, badania hemodynamiczne u ludzi z prawidłową czynnością komór nie wykazały zmniejszenia wskaźnika sercowego ani konsekwentnego negatywnego wpływu na kurczliwość (dp/dt). W ostrym badaniu diltiazemu podawanego doustnie u pacjentów z zaburzeniami czynności komór (frakcja wyrzutowa 24% ± 6%) wykazano poprawę wskaźników funkcji komór bez istotnego zmniejszenia czynności skurczowej (dp/dt). Pogorszenie zastoinowej niewydolności serca zgłaszano u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności komór. Doświadczenie w stosowaniu diltiazemu chlorowodorku w skojarzeniu z beta-adrenolitykami u pacjentów z zaburzeniami czynności komór jest ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tej kombinacji.
Niedociśnienie
Spadki ciśnienia krwi związane z leczeniem diltiazemem mogą czasami powodować objawowe niedociśnienie.
Ostre uszkodzenie wątroby
badaniach klinicznych obserwowano łagodne podwyższenie aktywności aminotransferaz z towarzyszącym podwyższeniem aktywności fosfatazy alkalicznej i bilirubiny lub bez. Takie podwyższenia były zwykle przemijające i często ustępowały nawet przy kontynuacji leczenia diltiazemem. W rzadkich przypadkach odnotowano znaczne podwyższenie poziomu enzymów, takich jak fosfataza alkaliczna, LDH, SGOT, SGPT i inne zjawiska odpowiadające ostremu uszkodzeniu wątroby. Reakcje te pojawiały się zwykle wcześnie po rozpoczęciu leczenia (1 do 8 tygodni) i ustępowały po przerwaniu leczenia. Związek z diltiazemem jest w niektórych przypadkach niepewny, ale prawdopodobny w niektórych (zob ŚRODKI OSTROŻNOŚCI ).
ŚRODKI OSTROŻNOŚCI
Ogólny
Chlorowodorek diltiazemu jest intensywnie metabolizowany w wątrobie i wydalany przez nerki oraz z żółcią. Podobnie jak w przypadku każdego leku podawanego przez dłuższy czas, należy w regularnych odstępach czasu monitorować parametry laboratoryjne czynności nerek i wątroby. Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. W podostrych i przewlekłych badaniach na psach i szczurach, mających na celu wywołanie toksyczności, wysokie dawki diltiazemu wiązały się z uszkodzeniem wątroby. W specjalnych badaniach podostrej wątroby, doustne dawki 125 mg/kg i wyższe u szczurów wiązały się ze zmianami histologicznymi w wątrobie, które ustępowały po odstawieniu leku. U psów dawki 20 mg/kg były również związane ze zmianami w wątrobie; jednak zmiany te były odwracalne przy dalszym dawkowaniu.
Zdarzenia dermatologiczne (patrz DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE mogą być przemijające i mogą zniknąć pomimo ciągłego stosowania diltiazemu. Jednak rzadko zgłaszano również wykwity skórne przechodzące w rumień wielopostaciowy i/lub złuszczające zapalenie skóry. W przypadku utrzymywania się reakcji dermatologicznej lek należy odstawić.
rakotwórczość, mutageneza, upośledzenie płodności
24-miesięczne badanie na szczurach przy dawkach doustnych do 100 mg/kg/dobę oraz 21-miesięczne badanie na myszach przy dawkach doustnych do 30 mg/kg/dobę nie wykazały dowodów na działanie rakotwórcze. Nie było również odpowiedzi mutagennej in vitro lub in vivo w testach na komórkach ssaków lub in vitro na bakteriach. W badaniu przeprowadzonym na szczurach płci męskiej i żeńskiej przy dawkach doustnych do 100 mg/kg mc./dobę nie zaobserwowano dowodów na zaburzenia płodności.
Ciąża
Kategoria C. Badania nad reprodukcją przeprowadzono na myszach, szczurach i królikach. Podawanie dawek od pięciu do dziesięciu razy większych (w przeliczeniu na mg/kg) niż dzienna zalecana dawka terapeutyczna spowodowało śmiertelność zarodków i płodów. W niektórych badaniach stwierdzono, że te dawki powodują nieprawidłowości szkieletu. W badaniach okołoporodowych/poporodowych obserwowano zwiększoną częstość występowania martwych urodzeń przy dawkach 20-krotnie większych od dawek stosowanych u ludzi.
Nie ma dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży; dlatego należy stosować diltiazem u kobiet w ciąży tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko dla płodu.
Matki karmiące
Diltiazem przenika do mleka ludzkiego. Jeden raport sugeruje, że stężenia w mleku matki mogą być zbliżone do poziomów w surowicy. Jeśli użycie diltiazemu zostanie uznane za niezbędne, należy wprowadzić alternatywną metodę karmienia niemowląt.
Zastosowanie pediatryczne
Bezpieczeństwo i skuteczność u pacjentów pediatrycznych nie zostały ustalone.
Zastosowanie geriatryczne
Badania kliniczne diltiazemu nie obejmowały wystarczającej liczby osób w wieku 65 lat i starszych, aby ustalić, czy reagują oni inaczej niż osoby młodsze. Inne zgłoszone doświadczenia kliniczne nie wykazały różnic w odpowiedziach między pacjentami w podeszłym wieku i młodszymi. Ogólnie rzecz biorąc, dobór dawki u pacjentów w podeszłym wieku powinien być ostrożny, zwykle zaczynając od dolnej granicy zakresu dawkowania, co odzwierciedla większą częstość pogorszenia czynności wątroby, nerek lub serca oraz współistniejących chorób lub innych leków.
PRZEDAWKOWAĆ
Doustne wartości LD50 u myszy i szczurów wahają się odpowiednio od 415 do 740 mg/kg i od 560 do 810 mg/kg. Dożylne dawki LD50 u tych gatunków wynosiły odpowiednio 60 i 38 mg/kg. Uważa się, że doustna dawka LD50 u psów przekracza 50 mg/kg, podczas gdy śmiertelność zaobserwowano u małp przy 360 mg/kg.
Toksyczna dawka u człowieka nie jest znana. Ze względu na intensywny metabolizm, poziom we krwi po standardowej dawce diltiazemu może różnić się ponad dziesięciokrotnie, co ogranicza przydatność poziomów we krwi w przypadkach przedawkowania.
Istnieją doniesienia o przedawkowaniu diltiazemu w ilościach od
Zdarzenia obserwowane po przedawkowaniu diltiazemu obejmowały bradykardię, niedociśnienie, blok serca i niewydolność serca. Większość zgłoszeń przedawkowania opisywała pewne wspomagające środki medyczne i/lub leczenie farmakologiczne. Bradykardia często reagowała korzystnie na atropinę, podobnie jak blok serca, chociaż stymulację serca często stosowano również w leczeniu bloku serca. W celu utrzymania ciśnienia tętniczego stosowano płyny i wazopresory, aw przypadku niewydolności serca podawano środki inotropowe. Ponadto niektórzy pacjenci otrzymywali leczenie ze wspomaganiem wentylacji, płukaniem żołądka, węglem aktywowanym i/lub dożylnym wapniem.
Skuteczność dożylnego podawania wapnia w celu odwrócenia farmakologicznych skutków przedawkowania diltiazemu była niespójna. W kilku zgłoszonych przypadkach przedawkowanie blokerów kanału wapniowego związane z niedociśnieniem i bradykardią, które początkowo były oporne na atropinę, stawało się bardziej wrażliwe na atropinę po tym, jak pacjenci otrzymali dożylnie wapń. W niektórych przypadkach dożylnie podawano wapń (1 g chlorku wapnia lub 3 g glukonianu wapnia) w ciągu 5 minut i powtarzano co 10 do 20 minut w razie potrzeby. Glukonian wapnia podawano również w postaci ciągłego wlewu z szybkością 2 g na godzinę przez 10 godzin. Mogą być wymagane wlewy wapnia przez 24 godziny lub dłużej. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów hiperkalcemii.
przypadku przedawkowania lub nadmiernej reakcji, oprócz odkażania przewodu pokarmowego należy zastosować odpowiednie środki wspomagające. Wydaje się, że diltiazem nie jest usuwany przez otrzewnową lub hemodializę. Ograniczone dane sugerują, że plazmafereza lub hemoperfuzja z węglem drzewnym mogą przyspieszyć eliminację diltiazemu po przedawkowaniu. W oparciu o znane działanie farmakologiczne diltiazemu i/lub zgłoszone doświadczenia kliniczne, można rozważyć następujące środki:
Bradykardia: Podać atropinę (0,6 do 1 mg). Jeśli nie ma odpowiedzi na blokadę nerwu błędnego, należy ostrożnie podawać izoproterenol.
Blok AV wysokiego stopnia: Traktuj jak w przypadku bradykardii powyżej. Stały blok przedsionkowo-komorowy wysokiego stopnia powinien być leczony stymulacją serca.
Zawał serca: Podawać leki inotropowe (izoproterenol, dopaminę lub dobutaminę) i leki moczopędne.
Niedociśnienie: Wazopresory (np. dopamina lub noradrenalina).
Rzeczywiste leczenie i dawkowanie powinny zależeć od ciężkości sytuacji klinicznej oraz oceny i doświadczenia lekarza prowadzącego.
PRZECIWWSKAZANIA
Diltiazem jest przeciwwskazany u (1) pacjentów z zespołem chorej zatoki, z wyjątkiem obecności sprawnego stymulatora komorowego, (2) pacjentów z blokiem AV II lub III stopnia, z wyjątkiem obecności sprawnego stymulatora komorowego, (3) pacjentów z niedociśnienie (skurczowe poniżej 90 mm Hg), (4) pacjenci z nadwrażliwością na lek oraz (5) pacjenci z ostrym zawałem mięśnia sercowego i przekrwieniem płuc potwierdzonym badaniem rentgenowskim przy przyjęciu.
FARMAKOLOGIA KLINICZNA
Uważa się, że działanie terapeutyczne kapsułek chlorowodorku diltiazemu o przedłużonym uwalnianiu USP (dawkowanie raz dziennie) jest związane z ich zdolnością do hamowania napływu komórkowego jonów wapnia podczas depolaryzacji błony mięśni gładkich serca i naczyń.
Mechanizmy działania
Nadciśnienie
Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu chlorowodorku diltiazemu USP (dawka raz dziennie) wywołują efekt przeciwnadciśnieniowy głównie poprzez rozluźnienie mięśni gładkich naczyń i wynikający z tego spadek obwodowego oporu naczyniowego. Wielkość obniżenia ciśnienia krwi jest związana ze stopniem nadciśnienia; w ten sposób osoby z nadciśnieniem doświadczają działania przeciwnadciśnieniowego, podczas gdy u osób z prawidłowym ciśnieniem występuje tylko niewielki spadek ciśnienia krwi.
Dusznica
Wykazano, że kapsułki o przedłużonym uwalnianiu chlorowodorku diltiazemu USP (dawka raz dziennie) powodują wzrost tolerancji wysiłku, prawdopodobnie ze względu na jego zdolność do zmniejszania zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen. Odbywa się to poprzez zmniejszenie częstości akcji serca i systemowego ciśnienia krwi przy submaksymalnym i maksymalnym obciążeniu pracą. Wykazano, że diltiazem silnie rozszerza tętnice wieńcowe, zarówno nasierdziowe, jak i podwsierdziowe. Diltiazem hamuje samoistny i wywołany ergonowiną skurcz tętnicy wieńcowej.
modelach zwierzęcych diltiazem zakłóca powolny prąd wewnętrzny (depolaryzujący) w tkance pobudliwej. Powoduje rozprzęganie pobudzenie-skurcz w różnych tkankach mięśnia sercowego bez zmian w konfiguracji potencjału czynnościowego. Diltiazem powoduje rozluźnienie mięśni gładkich naczyń wieńcowych i rozszerzenie zarówno dużych, jak i małych tętnic wieńcowych przy poziomach leku, które powodują niewielki lub żaden negatywny efekt inotropowy. Wynikające z tego wzrosty przepływu wieńcowego (nasierdziowego i podwsierdziowego) występują w modelach niedokrwiennych i nieniedokrwiennych i towarzyszą im zależne od dawki spadki systemowego ciśnienia krwi i zmniejszenie oporu obwodowego.
Efekty hemodynamiczne i elektrofizjologiczne
Podobnie jak inni antagoniści kanału wapniowego, diltiazem zmniejsza przewodzenie zatokowo-przedsionkowe i przedsionkowo-komorowe w izolowanych tkankach oraz ma ujemne działanie inotropowe w izolowanych preparatach. W nienaruszonym zwierzęciu wydłużenie odstępu AH można zaobserwować przy wyższych dawkach.
ludzi diltiazem zapobiega spontanicznemu i wywołanemu przez ergonowinę skurczowi tętnicy wieńcowej. Powoduje zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego i niewielki spadek ciśnienia krwi u osób z prawidłowym ciśnieniem, a w badaniach tolerancji wysiłku u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca zmniejsza iloczyn tętna-ciśnienie krwi przy dowolnym obciążeniu. Dotychczasowe badania, głównie u pacjentów z dobrą czynnością komór, nie ujawniły dowodów na negatywne działanie inotropowe; rzut serca, frakcja wyrzutowa i ciśnienie końcoworozkurczowe lewej komory nie uległy zmianie. Takie dane nie mają wartości predykcyjnej w odniesieniu do skutków u pacjentów ze słabą czynnością komór, a zwiększoną niewydolność serca zgłaszano u pacjentów z istniejącym wcześniej upośledzeniem czynności komór. Jak dotąd niewiele jest danych dotyczących interakcji diltiazemu i beta-adrenolityków u pacjentów ze słabą funkcją komór. Tętno spoczynkowe jest zwykle nieznacznie zmniejszane przez diltiazem.
pacjentów z nadciśnieniem, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu chlorowodorku diltiazemu USP (dawka raz na dobę) powodują działanie przeciwnadciśnieniowe zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. W podwójnie zaślepionym, równoległym badaniu dawka-odpowiedź, w którym stosowano dawki w zakresie od 90 do 540 mg raz na dobę, kapsułka o przedłużonym uwalnianiu chlorowodorku diltiazemu (dawka raz na dobę) obniżyła ciśnienie rozkurczowe krwi w pozycji leżącej w pozornie liniowy sposób przez cały badany zakres dawek. Zmiany w rozkurczowym ciśnieniu krwi, mierzone na najniższym poziomie, dla placebo 90 mg, 180 mg, 360 mg i 540 mg wyniosły odpowiednio -2,9, -4,5, -6,1, -9,5 i -10,5 mm Hg. Niedociśnienie ortostatyczne jest rzadko odnotowywane po nagłym przyjęciu pozycji pionowej. Brak odruchowej tachykardii jest związany z przewlekłym działaniem hipotensyjnym. Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu chlorowodorku diltiazemu USP (dawka raz dziennie) zmniejszają opór naczyniowy, zwiększają pojemność minutową serca (poprzez zwiększenie objętości wyrzutowej); i powoduje niewielki spadek lub brak zmiany częstości akcji serca. Podczas ćwiczeń dynamicznych wzrost ciśnienia rozkurczowego jest zahamowany, podczas gdy maksymalne osiągalne ciśnienie skurczowe jest zwykle zmniejszone. Przewlekła terapia kapsułkami o przedłużonym uwalnianiu chlorowodorku diltiazemu USP (dawka raz na dobę) nie powoduje zmiany ani wzrostu poziomu katecholamin w osoczu. Nie zaobserwowano zwiększonej aktywności osi renina-angiotensyna-aldosteron. Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu chlorowodorku diltiazemu USP (dawka raz na dobę) zmniejszają nerkowe i obwodowe działanie angiotensyny II. Modele zwierzęce z nadciśnieniem reagują na diltiazem obniżeniem ciśnienia krwi i zwiększeniem wydalania moczu oraz natriurezą bez zmiany stosunku sodu do potasu w moczu.
podwójnie zaślepionym, równoległym badaniu zależności dawka-odpowiedź dla dawek od 60 mg do 480 mg raz na dobę, kapsułka o przedłużonym uwalnianiu chlorowodorku diltiazemu (dawka raz na dobę) wydłużała czas do zakończenia wysiłku liniowo w stosunku do całej dawki badany zakres. Skrócenie czasu do zakończenia ćwiczeń według protokołu Bruce'a, mierzone w najniższym punkcie, dla placebo, 60 mg, 120 mg, 240 mg, 360 mg i 480 mg, wyniósł 29, 40, 56, 51, 69 i 68 sekund , odpowiednio. W miarę zwiększania dawek kapsułki o przedłużonym uwalnianiu chlorowodorku diltiazemu (dawka raz na dobę) zmniejszała się ogólna częstość występowania dusznicy bolesnej. Kapsułkę o przedłużonym uwalnianiu chlorowodorku diltiazemu (dawka raz na dobę), 180 mg raz na dobę lub placebo podawano w badaniu z podwójnie ślepą próbą pacjentom otrzymującym jednocześnie leczenie długodziałającymi azotanami i (lub) beta-blokerami. Zaobserwowano znaczne wydłużenie czasu do zakończenia ćwiczeń i znaczne zmniejszenie ogólnej częstości dusznicy bolesnej. W tym badaniu ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie leczonej kapsułką chlorowodorku diltiazemu o przedłużonym uwalnianiu (dawka raz dziennie) była taka sama jak w grupie placebo.
Dożylny diltiazem w dawce 20 mg wydłuża czas przewodzenia AH oraz czynnościowe i efektywne okresy refrakcji węzła pk o około 20%. W badaniu obejmującym pojedyncze doustne dawki 300 mg chlorowodorku diltiazemu u sześciu zdrowych ochotników, średnie maksymalne wydłużenie PR wynosiło 14% bez przypadków większego niż blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia. Związane z diltiazemem wydłużenie odstępu AH nie jest bardziej wyraźne u pacjentów z blokiem serca pierwszego stopnia. U pacjentów z zespołem chorej zatoki diltiazem znacznie wydłuża cykl zatokowy (w niektórych przypadkach nawet o 50%).
Przewlekłe doustne podawanie chlorowodorku diltiazemu pacjentom w dawkach do 540 mg/dobę powodowało niewielkie wydłużenie odstępu PR i czasami powoduje nieprawidłowe wydłużenie (patrz OSTRZEŻENIA ).
Farmakokinetyka i metabolizm
Diltiazem jest dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego i podlega silnemu efektowi pierwszego przejścia, dając bezwzględną biodostępność (w porównaniu z podaniem dożylnym) około 40%. Diltiazem podlega intensywnemu metabolizmowi, w którym tylko 2% do 4% niezmienionego leku pojawia się w moczu. Leki, które indukują lub hamują wątrobowe enzymy mikrosomalne, mogą zmieniać rozmieszczenie diltiazemu.
Pomiar całkowitej radioaktywności po krótkim podaniu dożylnym zdrowym ochotnikom sugeruje obecność innych niezidentyfikowanych metabolitów, które osiągają wyższe stężenia niż diltiazem i są wolniej eliminowane; okres półtrwania całkowitej radioaktywności wynosi około 20 godzin w porównaniu do 2 do 5 godzin w przypadku diltiazemu.
Badania wiązania in vitro wykazały, że diltiazem wiąże się w 70% do 80% z białkami osocza. Konkurencyjne badania wiązania ligandów in vitro wykazały również, że wiązanie diltiazemu nie jest zmienione przez stężenia terapeutyczne digoksyny, hydrochlorotiazydu, fenylobutazonu, propranololu, kwasu salicylowego lub warfaryny. Okres półtrwania eliminacji z osocza po podaniu jednego lub wielu leków wynosi około 3,0 do 4,5 godziny. Desacetylodiltiazem jest również obecny w osoczu na poziomie 10% do 20% leku macierzystego i jest od 25% do 50% tak samo silny jak diltiazem jako środek rozszerzający naczynia wieńcowe. Wydaje się, że minimalne terapeutyczne stężenia diltiazemu w osoczu mieszczą się w zakresie od 50 do 200 ng/ml. W przypadku zwiększenia mocy dawek następuje odejście od liniowości; okres półtrwania zwiększa się nieznacznie wraz z dawką. Badanie porównujące pacjentów z prawidłową czynnością wątroby z pacjentami z marskością wykazało wydłużenie okresu półtrwania i 69% wzrost biodostępności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jedno badanie z udziałem dziewięciu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie wykazało różnic w profilu farmakokinetycznym diltiazemu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.
Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu Diltiazem Hydrochloride (dawka raz dziennie)
porównaniu ze schematem tabletek diltiazemu w stanie stacjonarnym, ponad 95% leku jest wchłaniane z kapsułek o przedłużonym uwalnianiu chlorowodorku diltiazemu (dawkowanie raz dziennie). Pojedyncza dawka 360 mg kapsułki powoduje wykrywalne poziomy w osoczu w ciągu 2 godzin i szczytowe poziomy w osoczu między 10 a 14 godzinami; wchłanianie następuje przez cały okres dawkowania. Gdy kapsułka chlorowodorku diltiazemu o przedłużonym uwalnianiu (dawka raz na dobę) była podawana jednocześnie ze śniadaniem o wysokiej zawartości tłuszczu, stopień wchłaniania diltiazemu nie uległ zmianie. Nie występuje zrzut dawki. Pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu jednorazowym lub wielokrotnym wynosi od 5 do 8 godzin. Obserwuje się odchylenie od liniowości podobne do obserwowanego w przypadku tabletek diltiazemu i kapsułek chlorowodorku diltiazemu (dwa razy dziennie). W miarę zwiększania dawki kapsułek chlorowodorku diltiazemu o przedłużonym uwalnianiu (dawka raz na dobę) z dawki dziennej 120 mg do 240 mg, obszar pod krzywą zwiększa się 2,7 razy. Po zwiększeniu dawki z 240 mg do 360 mg obszar pod krzywizną zwiększa się 1,6 razy.
INFORMACJA O PACJENCIE
Brak informacji. Proszę odnieść się do OSTRZEŻENIA oraz ŚRODKI OSTROŻNOŚCI Sekcje.