Epivir 150mg Lamivudine Zastosowanie, skutki uboczne i dawkowanie. Cena w aptece internetowej. Leki generyczne bez recepty.

Co to jest Epivir i jak się go stosuje?

Epivir 150mg to lek na receptę stosowany w leczeniu objawów zakażenia wirusem HIV i przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Epivir 150mg może być stosowany samodzielnie lub z innymi lekami.

Epivir należy do klasy leków zwanych czynnikami zapalenia wątroby typu B/wirusa zapalenia wątroby typu C; HIV, NRTI.

Nie wiadomo, czy Epivir jest bezpieczny i skuteczny u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy.

Jakie są możliwe skutki uboczne Epivir 150mg?

Epivir może powodować poważne działania niepożądane, w tym:

• pokrzywka,
• trudności w oddychaniu,
• obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła,
• nietypowy ból mięśni,
• ból brzucha,
• wymioty,
• nieregularne tętno,
• zawroty głowy,
• uczucie zimna,
• słabość,
• zmęczenie,
• silny ból w górnej części brzucha rozprzestrzeniający się na plecy,
• mdłości,
• szybkie tętno,
• obrzęk wokół brzucha,
• ból w górnej części brzucha po prawej stronie,
• utrata apetytu,
• ciemny mocz,
• stołki w kolorze gliny,
• zażółcenie skóry lub oczu (żółtaczka),
• gorączka,
• nocne poty,
• obrzęk gruczołów,
• opryszczka,
• kaszel,
• świszczący oddech,
• biegunka,
• odchudzanie,
• kłopoty z mówieniem lub połykaniem,
• problemy z równowagą lub ruchem gałek ocznych,
• kłujące uczucie,
• obrzęk szyi lub gardła (powiększenie tarczycy),
• zmiany menstruacyjne i
• impotencja

Natychmiast uzyskaj pomoc medyczną, jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych powyżej objawów.

Najczęstsze działania niepożądane leku Epivir obejmują:

• mdłości,
• biegunka,
• ból głowy,
• gorączka,
• zmęczenie,
• ogólne złe samopoczucie,
• ból ucha lub uczucie pełności,
• kłopoty ze słyszeniem,
• drenaż z ucha,
• zamieszanie u dziecka,
• zatkany nos,
• kichanie,
• ból gardła i
• kaszel

Poinformuj lekarza, jeśli wystąpią jakiekolwiek skutki uboczne, które Ci przeszkadzają lub które nie ustępują.

To nie wszystkie możliwe działania niepożądane leku Epivir. Aby uzyskać więcej informacji, skontaktuj się z lekarzem lub farmaceutą.

Zadzwoń do lekarza, aby uzyskać poradę medyczną na temat skutków ubocznych. Możesz zgłosić skutki uboczne do FDA pod numerem 1-800-FDA-1088.

OPIS

EPIVIR (znany również jako 3TC) to nazwa handlowa lamiwudyny, syntetycznego analogu nukleozydu o działaniu przeciw HIV-1 i HBV. Nazwa chemiczna lamiwudyny to (2R,cis)-4-amino-1(2-hydroksymetylo-1,3-oksatiolan-5-ylo)-(1H)-pirymidyn-2-on. Lamiwudyna jest (-)enancjomerem dideoksy analogu cytydyny. Lamiwudyna jest również określana jako (-)2',3'-dideoksy, 3'tiacytydyna. Ma wzór cząsteczkowy C8H11N3O3S i masę cząsteczkową 229,3 g na mol. Ma następujący wzór strukturalny:

Lamiwudyna jest białą lub białawą krystaliczną substancją stałą o rozpuszczalności około 70 mg na ml w wodzie w temperaturze 20°C.

Tabletki EPIVIR 150 mg są przeznaczone do podawania doustnego. Każda tabletka powlekana z linią podziału 150 mg zawiera 150 mg lamiwudyny i substancje nieaktywne: hypromelozę, stearynian magnezu, celulozę mikrokrystaliczną, glikol polietylenowy, polisorbat 80, glikolan sodowy skrobi i dwutlenek tytanu.

Każda tabletka powlekana 300 mg zawiera 300 mg lamiwudyny i składniki nieczynne: czarny tlenek żelaza, hypromeloza, stearynian magnezu, celuloza mikrokrystaliczna, glikol polietylenowy, polisorbat 80, glikolan sodowy skrobi i dwutlenek tytanu.

EPIVIR roztwór doustny jest przeznaczony do podawania doustnego. Jeden mililitr (1 ml) roztworu doustnego EPIVIR zawiera 10 mg lamiwudyny (10 mg na ml) w roztworze wodnym oraz składniki nieaktywne sztuczne aromaty truskawkowe i bananowe, kwas cytrynowy (bezwodny), metyloparaben, glikol propylenowy, propyloparaben, cytrynian sodu (dihydrat) i sacharoza (200 mg).

WSKAZANIA

EPIVIR 150 mg jest analogiem nukleozydowym wskazanym w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi do leczenia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1).

Ograniczenia użytkowania

• Dawkowanie tego produktu dotyczy HIV-1, a nie HBV.

DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA

Zalecane dawkowanie dla dorosłych pacjentów

Zalecana dawka leku EPIVIR 150 mg u dorosłych zakażonych HIV-1 wynosi 300 mg na dobę, podawana jako 150 mg przyjmowana doustnie dwa razy na dobę lub 300 mg przyjmowana doustnie raz na dobę z posiłkiem lub bez posiłku. Jeśli lamiwudyna jest podawana pacjentowi zakażonemu HIV-1 i HBV, dawka wskazana do leczenia HIV-1 powinna być stosowana jako część odpowiedniego schematu leczenia skojarzonego [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ].

Zalecane dawkowanie dla pacjentów pediatrycznych

EPIVIR 150 mg tabletka z linią podziału jest korzystnym preparatem dla pacjentów pediatrycznych zakażonych HIV-1, którzy ważą co najmniej 14 kg i dla których odpowiednia jest stała postać dawkowania. Przed przepisaniem tabletek z punktacją EPIVIR należy ocenić u dzieci i młodzieży zdolność do połykania tabletek. Pacjentom, którzy nie są w stanie bezpiecznie i pewnie połykać tabletek EPIVIR 150 mg, można przepisać roztwór doustny [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ]. Zalecane dawkowanie doustne tabletek EPIVIR 150 mg dla dzieci zakażonych wirusem HIV-1 przedstawiono w Tabeli 1.

Rozwiązanie doustne

Zalecana dawka preparatu EPIVIR 150 mg roztwór doustny u dzieci w wieku 3 miesięcy i starszych zakażonych HIV-1 wynosi 5 mg na kg przyjmowanych doustnie dwa razy na dobę lub 10 mg na kg przyjmowanych doustnie raz na dobę (maksymalnie 300 mg na dobę). podawany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi [patrz FARMAKOLOGIA KLINICZNA ]. Przy wyborze przerwy w dawkowaniu dla pacjentów rozpoczynających leczenie roztworem doustnym należy wziąć pod uwagę miano wirusa HIV-1 i liczbę/procent komórek CD4+ [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI , FARMAKOLOGIA KLINICZNA ].

Pacjenci z niewydolnością nerek

Dawka EPIVIR 150 mg jest dostosowywana w zależności od czynności nerek. Dostosowanie dawkowania przedstawiono w Tabeli 2 [patrz FARMAKOLOGIA KLINICZNA ].

Po rutynowej (4-godzinnej) hemodializie lub dializie otrzewnowej nie jest wymagana dodatkowa dawka EPIVIR 150 mg.

Chociaż nie ma wystarczających danych, aby zalecić szczególne dostosowanie dawki EPIVIR u dzieci z zaburzeniami czynności nerek, należy rozważyć zmniejszenie dawki i (lub) zwiększenie odstępów między dawkami.

JAK DOSTARCZONE

Formy dawkowania i mocne strony

Tabletki z punktacją EPIVIR

Tabletki z linią podziału EPIVIR zawierają 150 mg lamiwudyny. Tabletki to białe tabletki powlekane w kształcie rombu, z rowkiem dzielącym, z wytłoczonym napisem „GX CJ7” po obu stronach.

Tabletki EPIVIR

Tabletki EPIVIR zawierają 300 mg lamiwudyny. Tabletki są szare, powlekane w kształcie zmodyfikowanego rombu, z wytłoczonym napisem „GX EJ7” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

EPIVIR roztwór doustny

EPIVIR roztwór doustny zawiera 10 mg lamiwudyny na 1 ml. Roztwór jest przezroczystym płynem o smaku truskawkowo-bananowym, bezbarwnym do jasnożółtego.

Składowania i stosowania

EPIVIR Tabletki z linią podziału zawierają 150 mg lamiwudyny, są białe, powlekane w kształcie rombu i z wytłoczonym napisem „GX CJ7” po obu stronach. Pakowane w następujący sposób:

Butelka 60 tabletek ( NDC 49702-203-18) z zamknięciem zabezpieczającym przed dziećmi.

EPIVIR Tabletki zawierają 300 mg lamiwudyny, są szare, powlekane w kształcie zmodyfikowanego rombu, z wytłoczonym napisem „GX EJ7” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Pakowane w następujący sposób:

Butelka 30 tabletek ( NDC 49702-204-13) z zamknięciem zabezpieczającym przed dziećmi.

Zalecane miejsce do przechowywania

Przechowuj tabletki EPIVIR w temperaturze 25°C (77°F); wycieczki dozwolone do 15 ° do 30 ° C (59 ° do 86 ° F) [patrz Temperatura pokojowa kontrolowana przez USP ].

EPIVIR roztwór doustny jest przezroczystym, bezbarwnym do jasnożółtego płynem o smaku truskawkowo-bananowym. Każdy ml roztworu zawiera 10 mg lamiwudyny. Pakowane w następujący sposób:

Plastikowa butelka 240 ml (NDC 49702-205-48) z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci. Ten produkt nie wymaga rekonstytucji.

Przechowywać w szczelnie zamkniętych butelkach w temperaturze 25°C (77°F) [patrz Temperatura pokojowa kontrolowana przez USP ].

Wyprodukowano dla: ViiV Healthcare Research Triangle Park, NC 27709. przez: GlaxoSmithKline Research Triangle Park, NC 27709, Wyprodukowano na podstawie umowy z Shire Pharmaceuticals Group plc. Poprawiono: kwiecień 2018 r.

SKUTKI UBOCZNE

Następujące działania niepożądane omówiono w innych punktach oznakowania:

• Zaostrzenia zapalenia wątroby typu B [patrz OSTRZEŻENIE W PUDEŁKU , OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ].
• Kwasica mleczanowa i ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ].
• Dekompensacja czynności wątroby u pacjentów jednocześnie zakażonych HIV-1 i wirusowym zapaleniem wątroby typu C [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ].
• Zapalenie trzustki [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ].
• Zespół rekonstytucji immunologicznej [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ].

Doświadczenie w badaniach klinicznych

Doświadczenie w badaniach klinicznych u osób dorosłych

Ponieważ badania kliniczne prowadzone są w bardzo zróżnicowanych warunkach, częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych leku nie może być bezpośrednio porównywana z częstością w badaniach klinicznych innego leku i może nie odzwierciedlać częstości obserwowanych w praktyce klinicznej.

Profil bezpieczeństwa EPIVIR 150 mg u dorosłych opiera się głównie na 3568 osobach zakażonych HIV-1 w 7 badaniach klinicznych.

Najczęstsze działania niepożądane to ból głowy, nudności, złe samopoczucie, zmęczenie, objawy ze strony nosa, biegunka i kaszel.

Wybrane kliniczne działania niepożądane występujące u co najmniej 5% pacjentów podczas leczenia preparatem EPIVIR 150 mg dwa razy na dobę plus RETROVIR 200 mg 3 razy na dobę przez okres do 24 tygodni przedstawiono w Tabeli 3.

Zapalenie trzustki

Zapalenie trzustki obserwowano u 9 z 2613 dorosłych pacjentów (0,3%), którzy otrzymywali EPIVIR 150 mg w kontrolowanych badaniach klinicznych EPV20001, NUCA3001, NUCB3001, NUCA3002, NUCB3002 i NUCB3007 [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ].

EPIVIR 300 mg raz na dobę

Rodzaje i częstość występowania klinicznych działań niepożądanych zgłaszanych u osób otrzymujących EPIVIR 300 mg raz na dobę lub EPIVIR 150 mg dwa razy na dobę (w schematach 3-lekowych w EPV20001 i EPV40001) były podobne.

Wybrane nieprawidłowości laboratoryjne zaobserwowane podczas terapii zestawiono w tabeli 4.

Częstość występowania wybranych nieprawidłowości laboratoryjnych zgłaszanych u osób otrzymujących EPIVIR 300 mg raz na dobę lub EPIVIR 150 mg dwa razy na dobę (w schematach skojarzonych 3-lekowych w EPV20001 i EPV40001) była podobna.

Doświadczenie w badaniach klinicznych u pacjentów pediatrycznych

EPIVIR roztwór doustny badano u 638 dzieci w wieku od 3 miesięcy do 18 lat w 3 badaniach klinicznych.

Wybrane kliniczne działania niepożądane i objawy przedmiotowe z częstością większą lub równą 5% podczas leczenia EPIVIR 4 mg na kg dwa razy na dobę plus RETROVIR 160 mg na m2 3 razy na dobę u pacjentów nieleczonych wcześniej (mniej lub równo 56 dni leczenia przeciwretrowirusowego terapii) pacjentów pediatrycznych wymieniono w Tabeli 5.

Zapalenie trzustki

Zapalenie trzustki, które w niektórych przypadkach zakończyło się zgonem, obserwowano u dzieci z wcześniejszym leczeniem przeciwretrowirusowym z użyciem nukleozydów, otrzymujących preparat EPIVIR w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. W otwartym badaniu z eskalacją dawki (NUCA2002) 14 pacjentów (14%) rozwinęło zapalenie trzustki podczas otrzymywania monoterapii EPIVIR. Trzech z tych pacjentów zmarło z powodu powikłań zapalenia trzustki. W drugim otwartym badaniu (NUCA2005) 12 pacjentów (18%) rozwinęło zapalenie trzustki. W badaniu ACTG300 zapalenia trzustki nie obserwowano u 236 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej EPIVIR 150 mg plus RETROVIR. Zapalenie trzustki zaobserwowano u 1 pacjenta w tym badaniu, który otrzymywał otwarty lek EPIVIR w skojarzeniu z RETROVIR i rytonawirem po przerwaniu monoterapii didanozyną [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ].

Parestezje i neuropatie obwodowe

Parestezje i neuropatie obwodowe zgłoszono u 15 osób (15%) w badaniu NUCA2002, 6 osób (9%) w badaniu NUCA2005 i 2 osób (mniej niż 1%) w badaniu ACTG300.

Wybrane nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych zaobserwowane u pacjentów pediatrycznych nieleczonych wcześniej (mniej niż 56 dni terapii przeciwretrowirusowej lub równej lub mniej) wymieniono w Tabeli 6.

Pacjenci pediatryczni Dawkowanie raz dziennie w porównaniu z dawkowaniem dwa razy dziennie (COL105677)

W badaniu ARROW oceniano bezpieczeństwo podawania raz dziennie w porównaniu z dawkowaniem EPIVIR 150 mg dwa razy dziennie. Pierwotna ocena bezpieczeństwa w badaniu ARROW opierała się na zdarzeniach niepożądanych 3. i 4. stopnia. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych stopnia 3. i 4. była podobna wśród pacjentów przydzielonych losowo do dawkowania raz na dobę w porównaniu z pacjentami przydzielonymi losowo do dawkowania dwa razy na dobę. Jedno zdarzenie zapalenia wątroby stopnia 4. w kohorcie stosowanej raz dziennie zostało uznane przez badacza za niepewną przyczynowość, a wszystkie inne zdarzenia niepożądane stopnia 3. lub 4. zostały uznane przez badacza za niepowiązane.

Noworodki

Ograniczone krótkoterminowe informacje dotyczące bezpieczeństwa są dostępne z 2 małych, niekontrolowanych badań w Republice Południowej Afryki u noworodków otrzymujących lamiwudynę z lub bez zydowudyny przez pierwszy tydzień życia po leczeniu matki, rozpoczętym w 38. lub 36. tygodniu ciąży [patrz FARMAKOLOGIA KLINICZNA ]. Wybrane działania niepożądane zgłaszane u tych noworodków obejmowały zwiększenie wyników testów czynności wątroby, niedokrwistość, biegunkę, zaburzenia elektrolitowe, hipoglikemię, żółtaczkę i powiększenie wątroby, wysypkę, infekcje dróg oddechowych i posocznicę; Zmarły 3 noworodki (1 z powodu zapalenia żołądka i jelit z kwasicą i drgawkami, 1 z powodu urazu i 1 z nieznanych przyczyn). Zgłoszono dwa inne przypadki zapalenia żołądka i jelit lub biegunki niezakończone zgonem, w tym jeden z drgawkami; 1 niemowlę miało przejściową niewydolność nerek związaną z odwodnieniem. Brak grup kontrolnych ogranicza ocenę związku przyczynowego, ale należy założyć, że niemowlęta narażone w okresie okołoporodowym mogą być narażone na działania niepożądane porównywalne do tych zgłaszanych u dzieci i dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 leczonych skojarzonymi schematami leczenia zawierającymi lamiwudynę. Nie są znane długoterminowe skutki narażenia na lamiwudynę w okresie życia płodowego i niemowlęcego.

Doświadczenie postmarketingowe

Następujące działania niepożądane zostały zidentyfikowane po zatwierdzeniu stosowania EPIVIR. Ponieważ reakcje te są zgłaszane dobrowolnie w populacji o nieznanej wielkości, nie zawsze jest możliwe wiarygodne oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowego z ekspozycją na lek. Reakcje te zostały wybrane do włączenia ze względu na połączenie ich ciężkości, częstości zgłaszania lub potencjalnego związku przyczynowego z lamiwudyną.

Ciało jako całość

Redystrybucja/akumulacja tkanki tłuszczowej.

Endokrynologiczne i metaboliczne

Hiperglikemia.

Ogólny

Słabość. Niedokrwistość hemiczna i limfatyczna (w tym czysta aplazja czerwonokrwinkowa i ciężkie anemie postępujące w trakcie leczenia).

Wątroby i trzustki

Kwasica mleczanowa i stłuszczenie wątroby [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ], zaostrzenia zapalenia wątroby typu B po leczeniu [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ].

Nadwrażliwość

Anafilaksja, pokrzywka.

Układ mięśniowo-szkieletowy

Osłabienie mięśni, podwyższenie CPK, rabdomioliza. Łysienie skóry, świąd.

INTERAKCJE Z LEKAMI

Leki hamujące transportery kationów organicznych

Lamiwudyna jest wydalana głównie z moczem poprzez aktywne wydzielanie kationów organicznych. Należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji z innymi lekami podawanymi jednocześnie, zwłaszcza gdy ich główną drogą eliminacji jest aktywne wydzielanie nerkowe za pośrednictwem systemu transportu kationów organicznych (np. trimetoprim) [patrz FARMAKOLOGIA KLINICZNA ]. Brak dostępnych danych dotyczących interakcji z innymi lekami, których mechanizm klirensu nerkowego jest podobny do lamiwudyny.

Sorbitol

Jednoczesne podawanie pojedynczych dawek lamiwudyny i sorbitolu powodowało zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na lamiwudynę. Jeśli to możliwe, należy unikać stosowania leków zawierających sorbitol z lamiwudyną [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI , FARMAKOLOGIA KLINICZNA ].

OSTRZEŻENIA

Zawarte jako część ŚRODKI OSTROŻNOŚCI Sekcja.

ŚRODKI OSTROŻNOŚCI

Pacjenci z koinfekcją wirusem zapalenia wątroby typu B

Zaostrzenia zapalenia wątroby po leczeniu

Po odstawieniu lamiwudyny wystąpiły kliniczne i laboratoryjne dowody zaostrzenia zapalenia wątroby. Zaostrzenia te zostały wykryte głównie przez podwyższenie aktywności AlAT w surowicy oprócz ponownego pojawienia się DNA HBV. Chociaż większość zdarzeń wydaje się ustępować samoistnie, w niektórych przypadkach odnotowano przypadki zgonów. Podobne zdarzenia zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu po zmianie schematów leczenia HIV-1 zawierających lamiwudynę na schematy nie zawierające lamiwudyny u pacjentów zakażonych zarówno HIV-1, jak i HBV. Związek przyczynowy z przerwaniem leczenia lamiwudyną nie jest znany. Pacjenci powinni być ściśle monitorowani z obserwacją kliniczną i laboratoryjną przez co najmniej kilka miesięcy po zakończeniu leczenia.

Ważne różnice między produktami zawierającymi lamiwudynę

EPIVIR 150 mg tabletki i roztwór doustny zawierają większą dawkę tej samej substancji czynnej (lamiwudyny) niż tabletki EPIVIR-HBV i roztwór doustny EPIVIR-HBV. EPIVIR-HBV został opracowany dla pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B. Formuła i dawkowanie lamiwudyny w EPIVIR-HBV nie są odpowiednie dla pacjentów jednocześnie zakażonych HIV-1 i HBV. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności lamiwudyny w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u pacjentów jednocześnie zakażonych HIV-1 i HBV. Jeśli leczenie preparatem EPIVIR-HBV jest przepisywane w przypadku przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B pacjentowi z nierozpoznaną lub nieleczoną infekcją HIV-1, prawdopodobnie nastąpi szybkie pojawienie się oporności na HIV-1 z powodu dawki subterapeutycznej i nieodpowiedniego monoterapii leczenia HIV-1. W przypadku podjęcia decyzji o podaniu lamiwudyny pacjentom jednocześnie zakażonym HIV-1 i HBV, w ramach odpowiedniego schematu skojarzonego należy zastosować EPIVIR tabletki 150 mg, EPIVIR 150 mg roztwór doustny lub inny produkt zawierający większą dawkę lamiwudyny.

Pojawienie się HBV opornego na lamiwudynę

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności lamiwudyny w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u pacjentów podwójnie zakażonych HIV-1 i HBV (patrz pełna informacja dotycząca przepisywania EPIVIR-HBV). Pojawienie się wariantów wirusa zapalenia wątroby typu B związanych z opornością na lamiwudynę zgłaszano również u osób zakażonych HIV-1, które otrzymywały leki przeciwretrowirusowe zawierające lamiwudynę w przypadku jednoczesnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B.

Kwasica mleczanowa i ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem

Podczas stosowania analogów nukleozydów, w tym EPIVIR, zgłaszano kwasicę mleczanową i ciężką hepatomegalię ze stłuszczeniem, w tym przypadki śmiertelne. Większość tych przypadków dotyczy kobiet. Płeć żeńska i otyłość mogą być czynnikami ryzyka rozwoju kwasicy mleczanowej i ciężkiego powiększenia wątroby ze stłuszczeniem u pacjentów leczonych przeciwretrowirusowymi analogami nukleozydów. Leczenie preparatem EPIVIR należy przerwać u każdego pacjenta, u którego wystąpią objawy kliniczne lub laboratoryjne sugerujące kwasicę mleczanową lub wyraźną hepatotoksyczność, która może obejmować powiększenie wątroby i stłuszczenie, nawet przy braku znacznego zwiększenia aktywności aminotransferaz.

Stosowanie z schematami opartymi na interferonie i rybawirynie

Badania in vitro wykazały, że rybawiryna może zmniejszać fosforylację analogów nukleozydów pirymidynowych, takich jak lamiwudyna. Chociaż nie zaobserwowano dowodów na interakcje farmakokinetyczne lub farmakodynamiczne (np. utrata supresji wirusologicznej HIV-1/HCV) podczas jednoczesnego podawania rybawiryny z lamiwudyną u pacjentów jednocześnie zakażonych HIV-1/HCV [patrz FARMAKOLOGIA KLINICZNA ], dekompensacja czynności wątroby (niektóre śmiertelne) wystąpiła u pacjentów jednocześnie zakażonych HIV-1/HCV, otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową HIV-1 i interferonu alfa z rybawiryną lub bez rybawiryny. Pacjentów otrzymujących interferon alfa z rybawiryną lub bez rybawiryny i EPIVIR należy ściśle monitorować pod kątem toksyczności związanej z leczeniem, zwłaszcza dekompensacji czynności wątroby. Przerwanie stosowania leku EPIVIR 150 mg należy uznać za uzasadnione z medycznego punktu widzenia. Zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania interferonu alfa, rybawiryny lub obu tych leków należy również rozważyć w przypadku zaobserwowania pogorszenia toksyczności klinicznej, w tym dekompensacji czynności wątroby (np. wskaźnik Child-Pugh większy niż 6). Zobacz pełną informację dotyczącą przepisywania interferonu i rybawiryny.

Zapalenie trzustki

dzieci i młodzieży z ekspozycją na nukleozydy przeciwretrowirusowe w wywiadzie, zapaleniem trzustki w wywiadzie lub innymi istotnymi czynnikami ryzyka rozwoju zapalenia trzustki, należy zachować ostrożność podczas stosowania preparatu EPIVIR 150 mg. Leczenie preparatem EPIVIR 150 mg należy natychmiast przerwać, jeśli wystąpią objawy kliniczne lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wskazujące na zapalenie trzustki [patrz DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE ].

Zespół rekonstytucji immunologicznej

Zespół rekonstytucji immunologicznej zgłaszano u pacjentów leczonych skojarzoną terapią przeciwretrowirusową, w tym EPIVIR. W początkowej fazie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego u pacjentów, u których układ odpornościowy odpowiada, może rozwinąć się odpowiedź zapalna na powolne lub resztkowe zakażenia oportunistyczne (takie jak zakażenie Mycobacterium avium, wirus cytomegalii, zapalenie płuc Pneumocystis jirovecii [PCP] lub gruźlica), co może wymagać dalszej oceny i leczenie.

Zgłaszano również występowanie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa, zapalenie wielomięśniowe i zespół Guillain-Barré) w warunkach przywrócenia immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i może wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Niższe wskaźniki supresji wirusologicznej i zwiększone ryzyko oporności wirusowej za pomocą roztworu doustnego

Dzieci i młodzież, które otrzymywały 150 mg roztwór doustny EPIVIR (w dawkach zależnych od masy ciała około 8 mg na kg na dobę) jednocześnie z innymi doustnymi roztworami przeciwretrowirusowymi w dowolnym momencie badania ARROW, miały niższe wskaźniki supresji wirusologicznej, mniejszą ekspozycję na lamiwudynę w osoczu i rozwinęły się oporność wirusa częściej niż osoby otrzymujące tabletki EPIVIR [patrz FARMAKOLOGIA KLINICZNA , Mikrobiologia , Studia kliniczne ].

Tabletka z punktacją EPIVIR jest korzystnym preparatem dla pacjentów pediatrycznych zakażonych HIV-1, którzy ważą co najmniej 14 kg i dla których odpowiednia jest stała postać dawkowania. Jeśli to możliwe, należy stosować schemat obejmujący wszystkie tabletki, aby uniknąć potencjalnej interakcji z sorbitolem [patrz FARMAKOLOGIA KLINICZNA ]. Podczas leczenia lekiem EPIVIR 150 mg roztwór doustny należy rozważyć częstsze monitorowanie miana wirusa HIV-1.

Informacje dotyczące poradnictwa dla pacjentów

Poinformuj pacjenta, aby przeczytał zatwierdzone przez FDA oznakowanie pacjenta (Informacje dla pacjenta).

Pacjenci ze współistniejącym zapaleniem wątroby typu B lub C

Należy poinformować pacjentów jednocześnie zakażonych HIV-1 i HBV, że w niektórych przypadkach po przerwaniu leczenia lamiwudyną wystąpiło pogorszenie choroby wątroby. Doradź pacjentom, aby omówili wszelkie zmiany w schemacie ze swoim lekarzem [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ].

Należy poinformować pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-1/HCV, że u pacjentów współzakażonych HIV-1/HCV, otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową HIV-1 i interferonu alfa z rybawiryną lub bez, wystąpiła dekompensacja czynności wątroby (niektóre śmiertelne) [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ].

Różnice w formulacjach EPIVIR

Należy poinformować pacjentów, że tabletki i roztwór doustny EPIVIR 150 mg zawierają większą dawkę tej samej substancji czynnej (lamiwudyny) niż tabletki i roztwór doustny EPIVIR-HBV. Jeśli zostanie podjęta decyzja o włączeniu lamiwudyny do schematu leczenia HIV-1 pacjenta zakażonego jednocześnie HIV-1 i HBV, należy zastosować postać i dawkowanie lamiwudyny w badaniu EPIVIR (nie EPIVIR-HBV) [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ].

Kwasica mleczanowa/hepatomegalia ze stłuszczeniem

Należy poinformować pacjentów, że kwasica mleczanowa i ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem były zgłaszane podczas stosowania analogów nukleozydów i innych leków przeciwretrowirusowych. Należy doradzić pacjentom, aby zaprzestali przyjmowania leku EPIVIR, jeśli wystąpią u nich objawy kliniczne sugerujące kwasicę mleczanową lub wyraźną hepatotoksyczność [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ].

Ryzyko zapalenia trzustki

Poradź rodzicom lub opiekunom, aby monitorowali pacjentów pediatrycznych pod kątem oznak i objawów zapalenia trzustki [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ].

Zespół rekonstytucji immunologicznej

Należy doradzić pacjentom, aby niezwłocznie informowali swojego lekarza o wszelkich oznakach i objawach zakażenia, ponieważ stan zapalny spowodowany wcześniejszą infekcją może wystąpić wkrótce po skojarzonym leczeniu przeciwretrowirusowym, w tym po rozpoczęciu leczenia EPIVIR [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ].

Niższe wskaźniki supresji wirusologicznej i zwiększone ryzyko oporności wirusowej za pomocą roztworu doustnego

Należy doradzić pacjentom, że w miarę możliwości należy stosować schemat obejmujący wszystkie tabletki ze względu na zwiększoną częstość niepowodzeń leczenia wśród dzieci, które otrzymywały roztwór doustny EPIVIR jednocześnie z innymi doustnymi roztworami przeciwretrowirusowymi [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ].

Zawartość sacharozy w roztworze doustnym EPIVIR

Należy poinformować pacjentów z cukrzycą, że każda dawka 15 ml roztworu doustnego EPIVIR zawiera 3 gramy sacharozy (1 ml = 200 mg sacharozy) [patrz OPIS ].

Rejestr ciąży

Poinformuj pacjentki, że istnieje rejestr ekspozycji w czasie ciąży, który monitoruje przebieg ciąży u kobiet narażonych na EPIVIR w czasie ciąży [patrz Używaj w określonych populacjach ].

Laktacja

Poinstruuj kobiety zakażone HIV-1, aby nie karmiły piersią, ponieważ HIV-1 może przenosić się na dziecko wraz z mlekiem matki [patrz Używaj w określonych populacjach ].

Pominięta dawka

Poinstruuj pacjentów, że jeśli pominą dawkę EPIVIR 150 mg, zażyją ją, gdy tylko sobie przypomną. Poradzić pacjentom, aby nie podwajali kolejnej dawki lub nie przyjmowali dawki większej niż przepisana [patrz DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA ].

EPIVIR i RETROVIR są znakami towarowymi należącymi do lub licencjonowanymi przez grupę firm ViiV Healthcare.

Toksykologia niekliniczna

rakotwórczość, mutageneza, upośledzenie płodności

Karcynogeneza

Długoterminowe badania rakotwórczości lamiwudyny na myszach i szczurach nie wykazały potencjału rakotwórczego przy narażeniu do 10 razy (myszy) i 58 razy (szczury) niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce 300 mg.

Mutageneza

Lamiwudyna wykazywała działanie mutagenne w teście chłoniaka mysiego L5178Y i klastogenne w teście cytogenetycznym z użyciem hodowanych ludzkich limfocytów. Lamiwudyna nie wykazywała działania mutagennego w teście mutagenności drobnoustrojów, w teście transformacji komórek in vitro, w teście mikrojądrowym szczura, w teście cytogenetycznym szpiku kostnego szczura oraz w teście nieplanowej syntezy DNA w wątrobie szczura. Lamiwudyna nie wykazała działania genotoksycznego in vivo u szczurów w dawkach doustnych do 2000 mg na kg, co powodowało stężenie w osoczu od 35 do 45 razy większe niż u ludzi po podaniu dawki zalecanej do zakażenia HIV-1.

Upośledzenie płodności

W badaniu sprawności rozrodczej lamiwudyna podawana szczurom w dawkach do 4000 mg na kg na dobę, wytwarzająca poziomy w osoczu od 47 do 70 razy większe niż u ludzi, nie wykazała oznak upośledzenia płodności i nie miała wpływu na przeżycie, wzrost i rozwój do odsadzenia potomstwa.

Używaj w określonych populacjach

Ciąża

Rejestr ekspozycji w ciąży

Istnieje rejestr ekspozycji w czasie ciąży, który monitoruje przebieg ciąży u kobiet narażonych na EPIVIR w czasie ciąży. Zachęca się pracowników służby zdrowia do rejestrowania pacjentów, dzwoniąc do Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) pod numer 1-800-258-4263.

Podsumowanie ryzyka

Dostępne dane z APR wykazują brak różnicy w ogólnym ryzyku wad wrodzonych dla lamiwudyny w porównaniu z podstawowym wskaźnikiem wad wrodzonych wynoszącym 2,7% w populacji referencyjnej programu Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP) (patrz Dane ). APR używa MACDP jako amerykańskiej populacji referencyjnej dla wad wrodzonych w populacji ogólnej. MACDP ocenia kobiety i niemowlęta z ograniczonego obszaru geograficznego i nie obejmuje wyników porodów, które miały miejsce przed 20. tygodniem ciąży. Wskaźnik poronień nie jest podawany w APR. Szacowany podstawowy wskaźnik poronień w klinicznie rozpoznanych ciążach w ogólnej populacji Stanów Zjednoczonych wynosi od 15% do 20%. Podstawowe ryzyko poważnych wad wrodzonych i poronienia dla wskazanej populacji jest nieznane.

W badaniach na zwierzętach dotyczących reprodukcji doustne podawanie lamiwudyny ciężarnym królikom podczas organogenezy powodowało śmiertelność zarodków przy ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) podobnej do zalecanej dawki klinicznej; jednakże nie zaobserwowano działań niepożądanych po doustnym podaniu lamiwudyny ciężarnym samicom szczurów podczas organogenezy w stężeniach w osoczu (Cmax) 35 razy większych od zalecanej dawki klinicznej (patrz Dane ).

Dane

Dane ludzkie

Na podstawie prospektywnych raportów do APR dotyczących ponad 11 000 ekspozycji na lamiwudynę w czasie ciąży skutkujących żywymi porodami (w tym ponad 4500 ekspozycji w pierwszym trymestrze), nie stwierdzono różnicy między ogólnym ryzykiem wad wrodzonych dla lamiwudyny w porównaniu z podstawowym odsetkiem wad wrodzonych 2,7% w amerykańskiej populacji referencyjnej MACDP. Częstość występowania wad u żywych urodzeń wynosiła 3,1% (95% CI: 2,6% do 3,6%) po ekspozycji w pierwszym trymestrze na schematy zawierające lamiwudynę i 2,8% (95% CI: 2,5% do 3,3%) po ekspozycji w drugim/trzecim trymestrze schematów zawierających lamiwudynę.

Farmakokinetykę lamiwudyny badano u kobiet w ciąży podczas 2 badań klinicznych przeprowadzonych w Republice Południowej Afryki. W badaniach oceniano farmakokinetykę u 16 kobiet w 36. tygodniu ciąży stosujących 150 mg lamiwudyny dwa razy na dobę z zydowudyną, 10 kobiet w 38. tygodniu ciąży stosujących 150 mg lamiwudyny dwa razy na dobę z zydowudyną i 10 kobiet w 38. tygodniu ciąży stosujących lamiwudynę 300 mg dwa razy codziennie bez innych leków przeciwretrowirusowych. Badania te nie zostały zaprojektowane ani zasilane w celu dostarczenia informacji na temat skuteczności. Stężenia lamiwudyny były na ogół podobne w próbkach surowicy matki, noworodka i pępowiny. W podgrupie pacjentów pobrano próbki płynu owodniowego po naturalnym pęknięciu błon i potwierdzono, że lamiwudyna przenika przez łożysko u ludzi. Na podstawie ograniczonych danych w momencie porodu mediana (zakres) stężenia lamiwudyny w płynie owodniowym była 3,9 (1,2 do 12,8) razy większa w porównaniu ze sparowanym stężeniem w surowicy matki (n = 8).

Dane zwierząt

Lamiwudynę podawano doustnie ciężarnym szczurom (w dawce 90, 600 i 4000 mg na kg dziennie) i królikom (w dawkach 90, 300 i 1000 mg na kg dziennie oraz w dawkach 15, 40 i 90 mg na kg dziennie). podczas organogenezy (w dniach ciąży od 7 do 16 [szczur] i od 8 do 20 [królik]). Nie zaobserwowano dowodów wad rozwojowych płodu spowodowanych lamiwudyną u szczurów i królików po dawkach powodujących stężenie w osoczu (Cmax) około 35 razy większe niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce dobowej. Dowody na wczesną śmiertelność zarodków zaobserwowano u królików przy narażeniu systemowym (AUC) podobnym do obserwowanego u ludzi, ale nic nie wskazywało na to działanie u szczurów przy stężeniach w osoczu (Cmax) 35 razy wyższych niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce dobowej . Badania na ciężarnych szczurach wykazały, że lamiwudyna jest przenoszona do płodu przez łożysko. W badaniu płodności/rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów lamiwudynę podawano doustnie w dawkach 180, 900 i 4000 mg na kg na dobę (od okresu przed kryciem do 20 dnia po urodzeniu). W badaniu na rozwój potomstwa, w tym płodność i zdolność rozrodczą, nie miało wpływu podawanie lamiwudyny przez matkę.

Laktacja

Podsumowanie ryzyka

Centers for Disease Control and Prevention zaleca, aby matki zakażone HIV-1 w Stanach Zjednoczonych nie karmiły piersią swoich dzieci, aby uniknąć ryzyka przeniesienia zakażenia HIV-1 po urodzeniu. Lamiwudyna jest obecna w mleku ludzkim. Brak informacji na temat wpływu lamiwudyny na niemowlę karmione piersią lub wpływu leków na produkcję mleka. Ze względu na możliwość (1) przeniesienia wirusa HIV-1 (u niemowląt bez HIV), (2) rozwoju oporności wirusa (u niemowląt HIV-dodatnich) oraz (3) działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, należy poinstruować matki, aby nie karmiły piersią jeśli otrzymują EPIVIR.

Zastosowanie pediatryczne

Bezpieczeństwo i skuteczność preparatu EPIVIR 150 mg w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi ustalono u dzieci w wieku 3 miesięcy i starszych. Tabletka z punktacją EPIVIR jest preferowaną postacią dla pacjentów pediatrycznych zakażonych HIV-1 o masie ciała co najmniej 14 kg i dla których odpowiednia jest stała postać dawkowania, ponieważ pacjenci pediatryczni, którzy otrzymywali EPIVIR 150 mg roztwór doustny, mieli mniejsze wskaźniki supresji wirusologicznej, mniejszą ekspozycję na lamiwudynę w osoczu i rozwinęła oporność wirusa częściej niż u osób otrzymujących tabletki EPIVIR 150 mg w badaniu ARROW [patrz DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA , OSTRZEŻENIA I ŚRODKI , DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE , FARMAKOLOGIA KLINICZNA , Studia kliniczne ].

Zastosowanie geriatryczne

Badania kliniczne EPIVIR nie obejmowały wystarczającej liczby osób w wieku 65 lat i starszych, aby ustalić, czy reagują oni inaczej niż osoby młodsze. Ogólnie rzecz biorąc, należy zachować ostrożność przy podawaniu EPIVIR u pacjentów w podeszłym wieku, ze względu na większą częstość występowania pogorszenia czynności wątroby, nerek lub serca oraz współistniejących chorób lub innych leków [patrz DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA , FARMAKOLOGIA KLINICZNA ].

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się zmniejszenie dawki leku EPIVIR 150 mg [patrz DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA , FARMAKOLOGIA KLINICZNA ].

PRZEDAWKOWAĆ

Nie jest znane specyficzne leczenie przedawkowania EPIVIR. W przypadku przedawkowania pacjenta należy monitorować iw razie potrzeby zastosować standardowe leczenie wspomagające. Ponieważ niewielka ilość lamiwudyny została usunięta za pomocą (4-godzinnej) hemodializy, ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej i automatycznej dializy otrzewnowej, nie wiadomo, czy ciągła hemodializa przyniosłaby korzyści kliniczne w przypadku przedawkowania lamiwudyny.

PRZECIWWSKAZANIA

EPIVIR 150 mg jest przeciwwskazany u pacjentów z wcześniejszą reakcją nadwrażliwości na lamiwudynę.

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanizm akcji

Lamiwudyna jest lekiem przeciwretrowirusowym [patrz Mikrobiologia ].

Farmakokinetyka

Farmakokinetyka u dorosłych

Właściwości farmakokinetyczne lamiwudyny badano u bezobjawowych dorosłych osób zakażonych HIV-1 po podaniu pojedynczych dawek dożylnych (IV) w zakresie od 0,25 do 8 mg na kg mc., a także pojedynczych i wielokrotnych (schemat dwa razy na dobę) dawek doustnych w zakresie od 0,25 do 10 mg na kg.

Badano również właściwości farmakokinetyczne lamiwudyny w pojedynczych i wielokrotnych dawkach doustnych w zakresie od 5 mg do 600 mg na dobę, podawanych osobom zakażonym HBV.

Właściwości farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym tabletki EPIVIR 300 mg raz na dobę przez 7 dni w porównaniu z tabletką EPIVIR 150 mg dwa razy na dobę przez 7 dni oceniano w badaniu krzyżowym z udziałem 60 zdrowych osób. EPIVIR 300 mg raz na dobę skutkował ekspozycją na lamiwudynę podobną do EPIVIR 150 mg dwa razy na dobę pod względem AUC24,ss w osoczu; jednak Cmax,ss było o 66% wyższe, a wartość minimalna o 53% niższa w porównaniu ze schematem 150 mg dwa razy na dobę. Ekspozycja wewnątrzkomórkowego trifosforanu lamiwudyny w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej była również podobna w odniesieniu do AUC24,ss i Cmax24,ss; jednak wartości minimalne były niższe w porównaniu ze schematem 150 mg dwa razy na dobę. Zmienność międzyosobnicza była większa w przypadku wewnątrzkomórkowego stężenia trifosforanu lamiwudyny w porównaniu z minimalnymi stężeniami lamiwudyny w osoczu.

Farmakokinetykę lamiwudyny oceniano u 12 dorosłych osób zakażonych HIV-1, którym podawano lamiwudynę w dawce 150 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Średnia geometryczna (95% CI) dla AUC(0-12) wynosiła 5,53 (4,58, 6,67) mcg.h na ml, a dla Cmax wynosiła 1,40 (1,17, 1,69) mcg na ml.

Wchłanianie i biodostępność

Całkowita biodostępność u 12 dorosłych pacjentów wynosiła 86% ± 16% (średnia ± SD) dla tabletki 150 mg i 87% ± 13% dla roztworu doustnego. Po podaniu doustnym 2 mg na kg dwa razy dziennie 9 osobom dorosłym zakażonym HIV-1, maksymalne stężenie lamiwudyny w surowicy (Cmax) wynosiło 1,5 ± 0,5 mcg na ml (średnia ± SD). Pole pod krzywą stężenia w osoczu w funkcji czasu (AUC) i Cmax zwiększały się proporcjonalnie do dawki doustnej w zakresie od 0,25 do 10 mg na kg.

Współczynnik kumulacji lamiwudyny u HIV-1-dodatnich bezobjawowych dorosłych z prawidłową czynnością nerek wynosił 1,50 po 15 dniach doustnego podawania 2 mg na kg masy ciała dwa razy na dobę.

Wpływ pokarmu na wchłanianie doustne

EPIVIR 150 mg tabletki i roztwór doustny można podawać z posiłkiem lub bez posiłku. Badaną 25 mg postać dawkowania lamiwudyny podano doustnie 12 bezobjawowym osobom zakażonym HIV-1 dwukrotnie, raz na czczo i raz z jedzeniem (1099 kcal; 75 gramów tłuszczu, 34 gramy białka, 72 gramy węglowodanów). ). Wchłanianie lamiwudyny było wolniejsze po posiłku (Tmax: 3,2 ± 1,3 godziny) w porównaniu do stanu na czczo (Tmax: 0,9 ± 0,3 godziny); Cmax po posiłku było o 40% ± 23% (średnia ± SD) niższe niż na czczo. Nie było istotnej różnicy w ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC∞) po posiłku i na czczo.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji po dożylnym podaniu lamiwudyny 20 pacjentom wynosiła 1,3 ± 0,4 l na kg, co sugeruje, że lamiwudyna przenika do przestrzeni pozanaczyniowych. Objętość dystrybucji była niezależna od dawki i nie korelowała z masą ciała.

Wiązanie lamiwudyny z białkami osocza ludzkiego wynosi mniej niż 36%. Badania in vitro wykazały, że w zakresie stężeń od 0,1 do 100 mcg na ml ilość lamiwudyny związana z erytrocytami wahała się od 53% do 57% i była niezależna od stężenia.

Metabolizm

Metabolizm lamiwudyny jest drugorzędną drogą eliminacji. U ludzi jedynym znanym metabolitem lamiwudyny jest metabolit transsulfotlenek (około 5% dawki doustnej po 12 godzinach). Stężenia tego metabolitu w surowicy nie zostały określone. Lamiwudyna nie jest znacząco metabolizowana przez enzymy cytochromu P450.

Eliminacja

Większość lamiwudyny jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem w wyniku aktywnego wydzielania kationów organicznych. U 9 zdrowych osób, którym podano pojedynczą doustną dawkę 300 mg lamiwudyny, klirens nerkowy wyniósł 199,7 ± 56,9 ml na min (średnia ± SD). U 20 osób zakażonych HIV-1, którym podano pojedynczą dawkę dożylną, klirens nerkowy wynosił 280,4 ± 75,2 ml na min (średnia ± SD), co stanowi 71% ± 16% (średnia ± SD) całkowitego klirensu lamiwudyny.

W większości badań z pojedynczą dawką u osób zakażonych HIV-1, osób zakażonych HBV lub osób zdrowych z pobieraniem próbek surowicy przez 24 godziny po podaniu, obserwowany średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t½) wynosił od 5 do 7 godzin. U osób zakażonych HIV-1 całkowity klirens wynosił 398,5 ± 69,1 ml na min (średnia ± SD). Klirens po podaniu doustnym i okres półtrwania w fazie eliminacji były niezależne od dawki i masy ciała w zakresie dawek doustnych od 0,25 do 10 mg na kg.

Określone populacje

Pacjenci z niewydolnością nerek

Właściwości farmakokinetyczne lamiwudyny zostały określone w małej grupie osób dorosłych zakażonych HIV-1 z zaburzeniami czynności nerek (Tabela 7).

Czynność nerek nie wpływała znacząco na Tmax. Na podstawie tych obserwacji zaleca się modyfikację dawki lamiwudyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek [patrz DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA ].

Na podstawie badania przeprowadzonego na zdrowych osobach z zaburzeniami czynności nerek, hemodializa zwiększyła klirens lamiwudyny ze średnio 64 do 88 ml na minutę; jednak czas trwania hemodializy (4 godziny) był niewystarczający, aby znacząco zmienić średnią ekspozycję na lamiwudynę po podaniu pojedynczej dawki. Ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa i automatyczna dializa otrzewnowa mają znikomy wpływ na klirens lamiwudyny. Dlatego zaleca się, po korekcie dawki ze względu na klirens kreatyniny, aby nie dokonywać dodatkowej modyfikacji dawki po rutynowej hemodializie lub dializie otrzewnowej.

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę lamiwudyny u dzieci nie jest znany.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Właściwości farmakokinetyczne lamiwudyny określono u dorosłych z zaburzeniami czynności wątroby. Parametry farmakokinetyczne nie uległy zmianie w wyniku osłabienia czynności wątroby. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności lamiwudyny w przypadku niewyrównanej choroby wątroby.

Kobiety w ciąży

Farmakokinetykę lamiwudyny badano u 36 kobiet w ciąży podczas 2 badań klinicznych przeprowadzonych w Republice Południowej Afryki. Farmakokinetyka lamiwudyny u kobiet w ciąży była podobna do obserwowanej u dorosłych niebędących w ciąży i u kobiet po porodzie. Stężenia lamiwudyny były na ogół podobne w próbkach surowicy matki, noworodka i pępowiny.

Pacjenci pediatryczni

Farmakokinetykę lamiwudyny badano po podaniu pojedynczej lub wielokrotnej dawki EPIVIR u 210 pacjentów pediatrycznych. Dzieci i młodzież otrzymujące lamiwudynę w postaci roztworu doustnego (w dawce około 8 mg na kg na dobę) osiągały o około 25% niższe stężenia lamiwudyny w osoczu w porównaniu z dorosłymi zakażonymi HIV-1. Dzieci i młodzież otrzymujące lamiwudynę w postaci tabletek doustnych osiągnęły stężenia w osoczu porównywalne lub nieco wyższe niż obserwowane u dorosłych. Całkowita biodostępność zarówno tabletek EPIVIR, jak i roztworu doustnego jest mniejsza u dzieci niż u dorosłych. Względna biodostępność roztworu doustnego EPIVIR jest o około 40% mniejsza niż tabletek zawierających lamiwudynę u dzieci i młodzieży, pomimo braku różnicy u dorosłych. Mniejsze narażenie na lamiwudynę u dzieci i młodzieży otrzymujących EPIVIR 150 mg roztwór doustny jest prawdopodobnie spowodowane interakcją między lamiwudyną i jednocześnie roztworami zawierającymi sorbitol (takimi jak ZIAGEN). Modelowanie danych farmakokinetycznych sugeruje, że w celu uzyskania odpowiedniego stężenia lamiwudyny konieczne jest zwiększenie dawki roztworu doustnego EPIVIR do 5 mg na kg przyjmowanego doustnie dwa razy na dobę lub 10 mg na kg przyjmowanego doustnie raz na dobę (maksymalnie do 300 mg na dobę) [patrz DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA ]. Brak danych klinicznych dotyczących pacjentów pediatrycznych zakażonych wirusem HIV-1, którym podawano jednocześnie leki zawierające sorbitol w tej dawce.

Farmakokinetykę lamiwudyny podawanej raz na dobę zakażonym HIV-1 dzieciom w wieku od 3 miesięcy do 12 lat oceniano w 3 badaniach (PENTA-15 [n = 17], PENTA 13 [n = 19] i ARROW PK [n = 35]). Wszystkie 3 badania były dwuokresowymi, skrzyżowanymi, otwartymi badaniami farmakokinetycznymi dotyczącymi podawania abakawiru i lamiwudyny dwa razy w porównaniu z podawaniem raz na dobę. Te 3 badania wykazały, że dawkowanie raz na dobę zapewnia podobne AUC0-24 do podawania lamiwudyny dwa razy na dobę w tej samej całkowitej dawce dobowej przy porównywaniu schematów dawkowania w ramach tej samej postaci (tj. roztworu doustnego lub postaci tabletki). Średnie Cmax było o około 80% do 90% wyższe przy podawaniu lamiwudyny raz na dobę w porównaniu z podawaniem dwa razy na dobę.

Dystrybucję lamiwudyny do płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) oceniano u 38 pacjentów pediatrycznych po wielokrotnym podaniu doustnym lamiwudyny. Próbki płynu mózgowo-rdzeniowego pobrano między 2 a 4 godzinami po podaniu. Przy dawce 8 mg na kg na dobę stężenie lamiwudyny w płynie mózgowo-rdzeniowym u 8 osób wahało się od 5,6% do 30,9% (średnia ± SD 14,2% ± 7,9%) stężenia w równoczesnej próbce surowicy, przy czym stężenia lamiwudyny w płynie mózgowo-rdzeniowym wahały się od 0,04 do 0,3 mcg na ml.

Dostępne są ograniczone, niekontrolowane dane dotyczące farmakokinetyki i bezpieczeństwa dotyczące podawania lamiwudyny (i zydowudyny) 36 niemowlętom w wieku do 1 tygodnia w 2 badaniach w Republice Południowej Afryki. W tych badaniach klirens lamiwudyny był znacznie zmniejszony u 1-tygodniowych noworodków w porównaniu z badanymi wcześniej dziećmi (w wieku powyżej 3 miesięcy). Nie ma wystarczających informacji, aby ustalić przebieg w czasie zmian klirensu między najbliższym okresem noworodkowym a przedziałami wiekowymi powyżej 3 miesiąca życia [patrz DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE ].

Pacjenci geriatryczni

Nie badano farmakokinetyki lamiwudyny po podaniu 150 mg EPIVIR pacjentom w wieku powyżej 65 lat [patrz Używaj w określonych populacjach ].

Pacjenci płci męskiej i żeńskiej

Nie ma istotnych ani klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce lamiwudyny między płciami.

Grupy rasowe

Nie ma istotnych ani klinicznie istotnych różnic rasowych w farmakokinetyce lamiwudyny.

Badania interakcji leków

Wpływ lamiwudyny na farmakokinetykę innych środków

Na podstawie wyników badań in vitro nie przewiduje się, aby lamiwudyna w dawkach terapeutycznych miała wpływ na farmakokinetykę leków będących substratami następujących transporterów: polipeptyd transportera anionów organicznych 1B1/3 (OATP1B1/3), białko oporności raka piersi (BCRP), Glikoproteina P (P-gp), białko wytłaczania wielu leków i toksyn 1 (MATE)1, MATE2-K, transporter kationów organicznych 1 (OCT)1, OCT2 lub OCT3.

Wpływ innych środków na farmakokinetykę lamiwudyny

Lamiwudyna jest substratem MATE1, MATE2-K i OCT2 in vitro. Wykazano, że trimetoprim (inhibitor tych transporterów leków) zwiększa stężenie lamiwudyny w osoczu. Ta interakcja nie jest uważana za klinicznie istotną, ponieważ nie jest konieczne dostosowanie dawki lamiwudyny.

Lamiwudyna jest substratem P-gp i BCRP; jednak biorąc pod uwagę jego całkowitą biodostępność (87%), jest mało prawdopodobne, aby transportery te odgrywały znaczącą rolę we wchłanianiu lamiwudyny. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby jednoczesne podawanie leków będących inhibitorami tych transporterów wypływowych wpływało na rozmieszczenie i eliminację lamiwudyny.

Interferon Alfa

Nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych między lamiwudyną a interferonem alfa w badaniu z udziałem 19 zdrowych mężczyzn [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ].

Rybawiryna

Dane in vitro wskazują, że rybawiryna zmniejsza fosforylację lamiwudyny, stawudyny i zydowudyny. Jednak nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych (np. stężenia w osoczu lub wewnątrzkomórkowe stężenia trifosforylowanego aktywnego metabolitu) lub farmakodynamicznych (np. utrata supresji wirusologicznej HIV-1/HCV) w przypadku rybawiryny i lamiwudyny (n = 18), stawudyny (n = 10). , lub zydowudynę (n = 6) podawano jednocześnie w ramach schematu wielolekowego osobom jednocześnie zakażonym HIV-1/HCV [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ].

Sorbitol (zaróbka)

Roztwory lamiwudyny i sorbitolu podawano jednocześnie 16 zdrowym dorosłym ochotnikom w otwartej, randomizowanej, 4-okresowej, naprzemiennej próbie. Każdy pacjent otrzymał pojedynczą dawkę 300 mg doustnego roztworu lamiwudyny, samą lub w skojarzeniu z pojedynczą dawką 3,2 grama, 10,2 grama lub 13,4 grama sorbitolu w roztworze. Jednoczesne podawanie lamiwudyny z sorbitolem powodowało zależne od dawki zmniejszenie o 20%, 39% i 44% AUC(0-24), 14%, 32% i 36% AUC(∞) oraz 28%, 52% i 55% w Cmax; odpowiednio lamiwudyny.

Trimetoprim/sulfametoksazol

Lamiwudynę i TMP/SMX podawano jednocześnie 14 pacjentom HIV-1-dodatnim w jednoośrodkowym, otwartym, randomizowanym, naprzemiennym badaniu. Każdy osobnik otrzymywał leczenie pojedynczą dawką 300 mg lamiwudyny i TMP 160 mg/SMX 800 mg raz dziennie przez 5 dni z jednoczesnym podawaniem lamiwudyny 300 mg z piątą dawką w schemacie naprzemiennym. Jednoczesne podawanie TMP/SMX z lamiwudyną skutkowało zwiększeniem o 43% ± 23% (średnia ± SD) AUC∞ lamiwudyny, zmniejszeniem klirensu doustnego lamiwudyny o 29% ± 13% oraz zmniejszeniem o 30% ± 36% Klirens nerkowy lamiwudyny. Właściwości farmakokinetyczne TMP i SMX nie zmieniały się po jednoczesnym podaniu z lamiwudyną. Brak informacji dotyczących wpływu wyższych dawek TMP/SMX na farmakokinetykę lamiwudyny, takich jak stosowane w leczeniu PCP.

Zydowudyna

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w farmakokinetyce lamiwudyny lub zydowudyny u 12 bezobjawowych dorosłych osób zakażonych HIV-1, którym podano pojedynczą dawkę zydowudyny (200 mg) w skojarzeniu z wielokrotnymi dawkami lamiwudyny (300 mg co 12 godzin).

Mikrobiologia

Mechanizm akcji

Lamiwudyna jest syntetycznym analogiem nukleozydu. Wewnątrzkomórkowo lamiwudyna jest fosforylowana do aktywnego metabolitu 5'-trifosforanu, trifosforanu lamiwudyny (3TC-TP). Głównym sposobem działania 3TC-TP jest hamowanie odwrotnej transkryptazy (RT) HIV-1 poprzez zakończenie łańcucha DNA po włączeniu analogu nukleotydu.

Aktywność przeciwwirusowa

Aktywność przeciwwirusową lamiwudyny przeciwko HIV-1 oceniano w wielu liniach komórkowych, w tym monocytach i świeżych ludzkich limfocytach krwi obwodowej (PBMC) przy użyciu standardowych testów wrażliwości. Wartości EC50 mieściły się w zakresie 0,003 do 15 mikroM (1 mikroM = 0,23 mcg na ml). Mediana wartości EC50 lamiwudyny wynosiła 60 nM (zakres: 20 do 70 nM), 35 nM (zakres: 30 do 40 nM), 30 nM (zakres: 20 do 90 nM), 20 nM (zakres: 3 do 40 nM) , 30 nM (zakres: 1 do 60 nM), 30 nM (zakres: 20 do 70 nM), 30 nM (zakres: 3 do 70 nM) i 30 nM (zakres: 20 do 90 nM) przeciwko kladom HIV-1 Wirusy AG i grupa O (n = 3 z wyjątkiem n = 2 dla kladu B), odpowiednio. Wartości EC50 wobec izolatów HIV-2 (n = 4) wahały się od 0,003 do 0,120 mikroM w PBMC. Lamiwudyna nie działała antagonistycznie w stosunku do wszystkich testowanych leków przeciw HIV. Rybawiryna (50 mikroM) stosowana w leczeniu przewlekłego zakażenia HCV zmniejszała 3,5-krotnie aktywność lamiwudyny przeciwko HIV-1 w komórkach MT-4.

Opór

hodowli komórkowej wyselekcjonowano oporne na lamiwudynę warianty HIV-1. Analiza genotypowa wykazała, że oporność była spowodowana specyficzną substytucją aminokwasową w odwrotnej transkryptazie HIV-1 w kodonie 184, zmieniającą metioninę na walinę lub izoleucynę (M184V/I).

Od pacjentów wyizolowano szczepy HIV-1 oporne zarówno na lamiwudynę, jak i na zydowudynę. W kontrolowanych badaniach klinicznych monitorowano wrażliwość izolatów klinicznych na lamiwudynę i zydowudynę. U pacjentów otrzymujących monoterapię lamiwudyną lub terapię skojarzoną z lamiwudyną i zydowudyną, izolaty HIV-1 od większości pacjentów stały się fenotypowo i genotypowo oporne na lamiwudynę w ciągu 12 tygodni.

Analiza genotypowa i fenotypowa wirusa HIV-1 podczas terapii izoluje się od osób z niepowodzeniem wirusologicznym

Próba EPV20001

Pięćdziesiąt trzy z 554 (10%) pacjentów włączonych do badania EPV20001 zidentyfikowano jako niepowodzenia wirusologiczne (poziom RNA HIV-1 w osoczu większy lub równy 400 kopii na ml) do 48. tygodnia. w grupie leczonej codziennie i 25 w grupie leczonej lamiwudyną dwa razy dziennie. Mediana początkowych poziomów RNA HIV-1 w osoczu pacjentów w grupie lamiwudyny raz na dobę i lamiwudyny dwa razy na dobę wynosiła odpowiednio 4,9 log10 kopii na ml i 4,6 log10 kopii na ml.

Analiza genotypowa izolatów w trakcie leczenia od 22 pacjentów zidentyfikowanych jako niepowodzenia wirusologiczne w grupie lamiwudyny raz na dobę wykazała, że izolaty od 8 z 22 pacjentów zawierały podstawienie związane z opornością na lamiwudynę (M184V lub M184I), izolaty od 0 z 22 pacjenci zawierali podstawienia aminokwasów pojawiające się podczas leczenia związane z opornością na zydowudynę (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F lub K219Q/E), a izolaty od 10 z 22 pacjentów zawierały powstałe podczas leczenia podstawienia aminokwasów związane z opornością na efawirenz ( L100I, K101E, K103N, V108I lub Y181C).

Analiza genotypowa izolatów w trakcie leczenia od pacjentów (n = 22) w grupie leczonej lamiwudyną dwa razy dziennie wykazała, że izolaty od 5 z 22 pacjentów zawierały powstałe w wyniku leczenia podstawienia oporności na lamiwudynę, izolaty od 1 z 22 pacjentów zawierały oporność na zydowudynę pojawiającą się podczas leczenia podstawieniami, a izolaty od 7 z 22 pacjentów zawierały powstałe w wyniku leczenia podstawienia oporności na efawirenz.

Analiza fenotypowa dopasowanych do wartości początkowych izolatów wirusa HIV-1 w trakcie terapii od osób (n = 13) otrzymujących lamiwudynę raz na dobę wykazała, że izolaty od 7 z 13 pacjentów wykazały 85- do 299-krotne zmniejszenie wrażliwości na lamiwudynę, izolaty od 12 13 pacjentów było wrażliwych na zydowudynę, a izolaty od 8 z 13 pacjentów wykazywały 25-295-krotny spadek wrażliwości na efawirenz.

Analiza fenotypowa dopasowanych do wartości początkowych izolatów HIV-1 w trakcie terapii od osób (n = 13) otrzymujących lamiwudynę dwa razy na dobę wykazała, że izolaty od 4 z 13 pacjentów wykazywały 29- do 159-krotny spadek wrażliwości na lamiwudynę, izolaty od wszystkich 13 pacjenci byli wrażliwi na zydowudynę, a izolaty od 3 z 13 pacjentów wykazywały 21-342-krotne zmniejszenie wrażliwości na efawirenz.

Wersja próbna EPV40001

Pięćdziesięciu pacjentów otrzymywało lamiwudynę 300 mg raz na dobę plus zydowudynę 300 mg dwa razy na dobę plus abakawir 300 mg dwa razy na dobę, a 50 pacjentów otrzymywało lamiwudynę 150 mg plus zydowudynę 300 mg plus abakawir 300 mg dwa razy na dobę. Mediana wyjściowych poziomów RNA HIV-1 w osoczu u pacjentów w 2 grupach wynosiła odpowiednio 4,79 log10 kopii na ml i 4,83 log10 kopii na ml. Czternastu z 50 pacjentów w grupie lamiwudyny raz dziennie i 9 z 50 pacjentów w grupie lamiwudyny dwa razy dziennie zidentyfikowano jako niepowodzenia wirusologiczne.

Analiza genotypowa izolatów HIV-1 w trakcie leczenia od pacjentów (n = 9) w grupie leczonej lamiwudyną raz na dobę wykazała, że izolaty od 6 pacjentów miały podstawienie M184V związane z opornością na abakawir i (lub) lamiwudynę. W trakcie terapii izolaty od osób (n = 6) otrzymujących lamiwudynę dwa razy na dobę wykazały, że izolaty od 2 osób miały sam M184V, a izolaty od 2 osób miały podstawienie M184V w połączeniu z podstawieniami aminokwasowymi związanymi z opornością na zydowudynę.

Analiza fenotypowa izolatów w trakcie terapii od pacjentów (n = 6) otrzymujących lamiwudynę raz na dobę wykazała, że izolaty HIV-1 od 4 pacjentów wykazywały 32-53-krotne zmniejszenie wrażliwości na lamiwudynę. Izolaty HIV-1 od tych 6 osób były wrażliwe na zydowudynę.

Analiza fenotypowa izolatów w trakcie terapii od pacjentów (n = 4) otrzymujących lamiwudynę dwa razy na dobę wykazała, że izolaty HIV-1 od 1 pacjenta wykazywały 45-krotny spadek wrażliwości na lamiwudynę i 4,5-krotny spadek wrażliwości na zydowudynę.

Pediatria

U dzieci i młodzieży otrzymujących roztwór doustny lamiwudyny jednocześnie z innymi doustnymi roztworami przeciwretrowirusowymi (abakawir, newirapina/efawirenz lub zydowudyna) w badaniu ARROW oporność wirusa rozwijała się częściej niż u osób otrzymujących tabletki. Przy randomizacji do podawania raz na dobę lub dwa razy na dobę EPIVIR z abakawirem, 13% pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie od tabletek i 32% pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie od roztworu, miało podstawienia oporności. Profil oporności obserwowany u dzieci jest podobny do obserwowanego u dorosłych pod względem wykrytych podstawień genotypowych i względnej częstości, z najczęściej wykrywanymi podstawieniami w M184 (V lub I) [patrz Studia kliniczne ].

Opór krzyżowy

Zaobserwowano oporność krzyżową wśród nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI). Mutanty HIV-1 oporne na lamiwudynę były oporne krzyżowo w hodowli komórkowej na didanozynę (ddI). Oczekuje się również oporności krzyżowej z abakawirem i emtrycytabiną, ponieważ te wybrane substytucje M184V.

Studia kliniczne

Zastosowanie EPIVIR opiera się na wynikach badań klinicznych u osób zakażonych HIV-1 w schematach skojarzonych z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Informacje z badań z klinicznymi punktami końcowymi lub kombinacją liczby komórek CD4+ i pomiarów RNA HIV-1 są zamieszczone poniżej jako dokumentacja udziału lamiwudyny w schemacie leczenia skojarzonego w badaniach kontrolowanych.

Osoby dorosłe

Badanie klinicznego punktu końcowego

NUCB3007 (CAESAR) było wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem porównującym kontynuowaną terapię (sam zydowudyna [62% pacjentów] lub zydowudyna z didanozyną lub zalcytabiną [38% pacjentów]) do dodania EPIVIR 150 mg lub EPIVIR 150 mg plus eksperymentalny nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (NNRTI), randomizowany 1:2:1. Do badania włączono ogółem 1816 osób dorosłych zakażonych HIV-1 z 25 do 250 komórek CD4+ na mm³ (mediana = 122 komórek na mm³) na początku badania: mediana wieku wynosiła 36 lat, 87% stanowili mężczyźni, 84% miało doświadczenie w zakresie nukleozydów i 16% było nieleczonych. Mediana czasu trwania badania wyniosła 12 miesięcy. Wyniki podsumowano w tabeli 9.

Próby zastępczego punktu końcowego

Próby z dwoma analogami nukleozydów

głównych badaniach klinicznych dotyczących początkowego rozwoju lamiwudyny porównywano skojarzenia lamiwudyny z zydowudyną z monoterapią zydowudyną lub z zydowudyną i zalcytabiną. Badania te wykazały przeciwwirusowe działanie lamiwudyny w połączeniu 2-lekowym. Nowsze zastosowania lamiwudyny w leczeniu zakażenia HIV-1 włączają ją do schematów wielolekowych zawierających co najmniej 3 leki przeciwretrowirusowe w celu zwiększenia supresji wirusa.

Porównanie schematów dawkowania Próby zastępcze punktu końcowego u dorosłych nieleczonych wcześniej

EPV20001 było wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniem, w którym uczestnicy byli randomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej 300 mg EPIVIR raz na dobę lub 150 mg EPIVIR dwa razy na dobę, w skojarzeniu z zydowudyną 300 mg dwa razy na dobę i efawirenzem 600 mg raz na dobę. Do badania włączono ogółem 554 osób dorosłych zakażonych HIV-1 nieleczonych wcześniej przeciwretrowirusowo: mężczyźni (79%), rasy białej (50%), mediana wieku 35 lat, wyjściowa liczba komórek CD4+ od 69 do 1089 komórek na mm³ (mediana = 362 komórki na mm³), a mediana początkowego RNA HIV-1 w osoczu wynosiła 4,66 log10 kopii na ml. Wyniki leczenia przez 48 tygodni podsumowano na Rycinie 1 i Tabeli 10.

Rycina 1: Odpowiedź wirusologiczna do 48. tygodnia, EPV20001a,b (zgodnie z zamiarem leczenia)

a Roche AMPLICOR HIV-1 MONITOR. b Osoby odpowiadające na każdą wizytę to osoby, które osiągnęły i utrzymały miano RNA HIV-1 poniżej 400 kopii na ml bez przerywania leczenia na tę wizytę.

Odsetki pacjentów z RNA HIV-1 mniejszym niż 50 kopii na ml (w teście Roche Ultra sensitive) do 48. tygodnia wynosiły 61% dla pacjentów otrzymujących EPIVIR 300 mg raz na dobę i 63% dla pacjentów otrzymujących EPIVIR 150 mg dwa razy na dobę. Mediana wzrostu liczby komórek CD4+ wyniosła 144 komórek na mm³ w 48. tygodniu u osób otrzymujących EPIVIR 300 mg raz na dobę i 146 komórek na mm³ u osób otrzymujących EPIVIR 150 mg dwa razy na dobę.

Tajlandii przeprowadzono małe, randomizowane, otwarte badanie pilotażowe EPV40001. Do badania włączono ogółem 159 nieleczonych dorosłych pacjentów (mężczyźni 32%, Azjaci 100%, mediana wieku 30 lat, wyjściowa mediana liczby komórek CD4+ 380 komórek na mm³, mediana RNA HIV-1 w osoczu 4,8 log10 kopii na ml). W dwóch ramionach leczenia w tym badaniu porównano lamiwudynę 300 mg raz na dobę (n = 54) i lamiwudynę 150 mg dwa razy na dobę (n = 52), każde w skojarzeniu z zydowudyną 300 mg dwa razy na dobę i abakawirem 300 mg dwa razy na dobę. W analizach ITT dla danych z 48 tygodni odsetek pacjentów z RNA HIV-1 poniżej 400 kopii na ml wynosił 61% (33 z 54) w grupie randomizowanej do podawania lamiwudyny raz na dobę i 75% (39 z 54) 52) w grupie zrandomizowanej do otrzymywania wszystkich 3 leków dwa razy dziennie; proporcje z HIV-1 RNA poniżej 50 kopii na ml wynosiły 54% (29 z 54) w grupie lamiwudyny raz dziennie i 67% (35 z 52) w grupie dwa razy dziennie; a mediana wzrostu liczby komórek CD4+ wyniosła 166 komórek na mm3 w grupie lamiwudyny raz dziennie i 216 komórek na mm3 w grupie dwa razy dziennie.

Pacjenci pediatryczni

Badanie klinicznego punktu końcowego

ACTG300 było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą, które umożliwiło porównanie EPIVIR plus RETROVIR (zydowudyna) z monoterapią didanozyną. Do tych 2 ramion leczenia włączono ogółem 471 objawowych, zakażonych HIV-1 pacjentów pediatrycznych, którzy nie byli wcześniej leczeni (co najmniej 56 dni leczenia przeciwretrowirusowego). Mediana wieku wynosiła 2,7 roku (zakres: od 6 tygodni do 14 lat), 58% stanowiły kobiety, a 86% było rasy innej niż biała. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 868 komórek na mm³ (średnia: 1060 komórek na mm³ i zakres: od 0 do 4650 komórek na mm³ dla osób w wieku poniżej lub do 5 lat; średnia: 419 komórek na mm³ i zakres: od 0 do 1555 komórek na mm³ dla osób w wieku powyżej 5 lat), a średni początkowy poziom RNA HIV-1 w osoczu wynosił 5,0 log10 kopii na ml. Mediana czasu trwania badania wyniosła 10,1 miesiąca dla osób otrzymujących EPIVIR 150 mg plus RETROVIR i 9,2 miesiąca dla osób otrzymujących didanozynę w monoterapii. Wyniki podsumowano w Tabeli 11.

Dawkowanie raz dziennie

ARROW (COL105677) było 5-letnim randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem, które oceniało wiele aspektów klinicznego leczenia zakażenia HIV-1 u dzieci. Zakażeni HIV-1, wcześniej nieleczeni pacjenci w wieku od 3 miesięcy do 17 lat zostali włączeni i leczeni schematem pierwszego rzutu zawierającym EPIVIR 150 mg i abakawir, podawane dwa razy na dobę zgodnie z zaleceniami Światowej Organizacji Zdrowia. Po co najmniej 36 tygodniach leczenia, pacjentom dano możliwość udziału w randomizacji 3 badania ARROW, porównującego bezpieczeństwo i skuteczność dawkowania raz na dobę z dawkowaniem dwa razy na dobę EPIVIR i abakawiru w skojarzeniu z trzecim lekiem przeciwretrowirusowym. leku przez dodatkowe 96 tygodni. Spośród 1206 pierwotnych pacjentów ARROW, 669 uczestniczyło w randomizacji 3. Supresja wirusologiczna nie była wymagana do udziału: na początku randomizacji 3 (po co najmniej 36 tygodniach leczenia dwa razy dziennie), 75% pacjentów w badaniu dwa razy dziennie kohorty były hamowane wirusologicznie, w porównaniu z 71% pacjentów w kohorcie raz dziennie.

Odsetek pacjentów z RNA HIV-1 mniejszym niż 80 kopii na ml w okresie 96 tygodni przedstawiono w Tabeli 12. Różnice między odpowiedziami wirusologicznymi w dwóch ramionach leczenia były porównywalne pod względem wyjściowych cech charakterystycznych dla płci i wieku.

Analizy według formulacji wykazały odsetek pacjentów z RNA HIV-1 mniejszym niż 80 kopii na ml podczas randomizacji, a Tydzień 96 był wyższy u pacjentów, którzy otrzymywali tabletki EPIVIR 150 mg i abakawiru (75% [458/610] i 72% [434/601]) niż u osób, które otrzymywały preparat(y) w postaci roztworu (z roztworem EPIVIR 150 mg podawanym w dawkach zależnych od masy ciała około 8 mg na kg na dobę) w dowolnym czasie (52% [29/56] i 54). % [30/56]), odpowiednio [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ]. Różnice te zaobserwowano w każdej innej ocenianej grupie wiekowej.

INFORMACJA O PACJENCIE

EPIVIR (EP-i-veer) (lamiwudyna) tabletki

EPIVIR (EP-i-veer) (lamiwudyna) roztwór doustny

Jakie są najważniejsze informacje, które powinienem wiedzieć o EPIVIR 150mg?

EPIVIR może powodować poważne skutki uboczne, w tym:

• Pogorszenie wirusa zapalenia wątroby typu B u osób zakażonych wirusem HIV-1. Jeśli pacjent jest zakażony wirusem HIV-1 (ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1) i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), jego HBV może ulec pogorszeniu (zaostrzeniu) po przerwaniu stosowania leku EPIVIR. „Nawrót” ma miejsce, gdy infekcja HBV nagle powraca w gorszy sposób niż wcześniej. Pogorszenie choroby wątroby może być poważne i prowadzić do śmierci.
  • Nie zabraknie EPIVIR. Uzupełnij receptę lub porozmawiaj z lekarzem, zanim Twój EPIVIR zniknie.
  • Nie należy przerywać EPIVIR bez uprzedniej rozmowy z lekarzem.
  • Jeśli przerwiesz przyjmowanie leku EPIVIR, Twój lekarz będzie musiał często sprawdzać stan zdrowia i regularnie przeprowadzać badania krwi przez kilka miesięcy, aby sprawdzić stan wątroby.
• oporny wirus zapalenia wątroby typu B (HBV). Jeśli masz HIV-1 i wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirus zapalenia wątroby typu B może ulec zmianie (zmutować) podczas leczenia lekiem EPIVIR 150 mg i stać się trudniejszy do leczenia (odporny).
• Stosować ze schematami opartymi na interferonie i rybawirynie. U osób zakażonych zarówno wirusem HIV-1, jak i wirusem zapalenia wątroby typu C, przyjmujących leki przeciwretrowirusowe i leczonych na zapalenie wątroby typu C interferonem z rybawiryną lub bez rybawiryny, wystąpiło pogorszenie choroby wątroby, która spowodowała śmierć. Jeśli przyjmujesz EPIVIR 150 mg i interferon z rybawiryną lub bez, poinformuj swojego lekarza, jeśli wystąpią jakiekolwiek nowe objawy.

Co to jest EPIVIR?

EPIVIR jest lekiem na receptę stosowanym razem z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1).

HIV-1 to wirus, który powoduje zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS).

Tabletki i roztwór doustny EPIVIR (stosowane w leczeniu zakażenia HIV-1) zawierają większą dawkę tej samej substancji czynnej (lamiwudyny) niż tabletki i roztwór doustny EPIVIR-HBV (stosowane w leczeniu HBV). Jeśli masz zarówno HIV-1, jak i HBV, nie powinieneś stosować EPIVIR-HBV do leczenia infekcji.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności EPIVIR u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy.

Kto nie powinien brać EPIVIR 150mg?

Nie należy przyjmować leku EPIVIR jeśli pacjent ma uczulenie na lamiwudynę lub którykolwiek ze składników leku EPIVIR. Pełna lista składników preparatu EPIVIR znajduje się na końcu tej ulotki informacyjnej dla pacjenta.

O czym powinienem powiedzieć mojemu lekarzowi przed zażyciem EPIVIR?

Przed przyjęciem leku EPIVIR 150 mg należy poinformować lekarza, jeśli:

• pacjent ma lub miał problemy z wątrobą, w tym zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
• mają problemy z nerkami.
• mieć cukrzycę. Każda dawka 15 ml (150 mg) roztworu doustnego EPIVIR zawiera 3 gramy sacharozy.
• są w ciąży lub planują zajść w ciążę. Przyjmowanie leku EPIVIR w czasie ciąży nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych. Porozmawiaj ze swoim lekarzem, jeśli jesteś w ciąży lub planujesz zajść w ciążę. Rejestr ciąż. Istnieje rejestr ciąż dla kobiet, które przyjmują leki przeciwretrowirusowe w czasie ciąży. Celem tego rejestru jest zbieranie informacji o stanie zdrowia Twojego i Twojego dziecka. Porozmawiaj ze swoim lekarzem o tym, jak możesz wziąć udział w tym rejestrze.
• karmisz piersią lub planujesz karmić piersią. Nie należy karmić piersią podczas przyjmowania leku EPIVIR.
  • Nie powinnaś karmić piersią, jeśli jesteś nosicielką wirusa HIV-1 ze względu na ryzyko przeniesienia wirusa HIV-1 na dziecko.

Poinformuj swojego lekarza o wszystkich przyjmowanych lekach, w tym leki na receptę i bez recepty, witaminy i suplementy ziołowe.

Niektóre leki wchodzą w interakcję z EPIVIR. Zachowaj listę swoich leków i pokaż ją swojemu lekarzowi i farmaceucie, gdy otrzymasz nowy lek. Możesz poprosić swojego lekarza lub farmaceutę o listę leków, które wchodzą w interakcje z EPIVIR.

Nie rozpoczynaj przyjmowania nowego leku bez poinformowania o tym swojego lekarza. Twój lekarz może powiedzieć Ci, czy można bezpiecznie przyjmować EPIVIR z innymi lekami.

Jak powinienem przyjmować EPIVIR?

• Przyjmuj EPIVIR dokładnie tak, jak zalecił Ci lekarz.
• W przypadku pominięcia dawki leku EPIVIR 150 mg, weź ją, gdy tylko sobie o tym przypomnisz. Nie należy przyjmować 2 dawek jednocześnie ani nie przyjmować więcej niż zalecił lekarz.
• Pozostań pod opieką lekarza podczas leczenia EPIVIR.
• EPIVIR można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.
• W przypadku dzieci w wieku 3 miesięcy i starszych, lekarz przepisze dawkę leku EPIVIR 150 mg na podstawie masy ciała dziecka.
• Poinformuj swojego lekarza, jeśli Ty lub Twoje dziecko macie problemy z połykaniem tabletek. EPIVIR 150mg występuje również w postaci płynnej (roztwór doustny).
• Nie zabraknie EPIVIR. Wirus we krwi może się zwiększyć, a leczenie wirusa może być trudniejsze. Kiedy twoja podaż zaczyna się kończyć, uzyskaj więcej od swojego lekarza lub apteki.
• W przypadku zażycia zbyt dużej dawki leku EPIVIR 150 mg należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub udać się na pogotowie ratunkowe najbliższego szpitala.

Jakie są możliwe skutki uboczne EPIVIR 150mg?

• EPIVIR 150mg może powodować poważne skutki uboczne, w tym:
• Zobacz „Jakie są najważniejsze informacje, które powinienem wiedzieć o EPIVIR 150mg?”
• Nagromadzenie kwasu we krwi (kwasica mleczanowa). Kwasica mleczanowa może wystąpić u niektórych osób przyjmujących EPIVIR. Kwasica mleczanowa to poważna sytuacja medyczna, która może spowodować śmierć. Zadzwoń do swojego lekarza natychmiast, jeśli wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, które mogą być oznakami kwasicy mleczanowej:
  • czuć się bardzo słabym lub zmęczonym
  • czuć zimno, szczególnie w ramionach i nogach
  • niezwykły (nie normalny) ból mięśni
  • odczuwasz zawroty głowy lub oszołomienie
  • problemy z oddychaniem
  • mieć szybkie lub nieregularne bicie serca
  • ból brzucha z nudnościami i wymiotami
• Poważne problemy z wątrobą może się zdarzyć u osób, które przyjmują EPIVIR. W niektórych przypadkach te poważne problemy z wątrobą mogą prowadzić do śmierci. Twoja wątroba może stać się duża (hepatomegalia) i może rozwinąć się tłuszcz w wątrobie (stłuszczenie). Zadzwoń do swojego lekarza natychmiast, jeśli wystąpi którykolwiek z następujących objawów problemów z wątrobą:
  • skóra lub biała część oczu zmienia kolor na żółty (żółtaczka)
  • utrata apetytu przez kilka dni lub dłużej
  • mdłości
  • ciemny lub „w kolorze herbaty” mocz
  • ból, ból lub tkliwość po prawej stronie brzucha
  • jasne stolce (wypróżnienia)

Bardziej prawdopodobne jest wystąpienie kwasicy mleczanowej lub poważnych problemów z wątrobą, jeśli jesteś kobietą lub jesteś z dużą nadwagą (otyłość).

• Ryzyko zapalenia trzustki (zapalenie trzustki). Dzieci mogą być narażone na ryzyko rozwoju zapalenia trzustki podczas leczenia preparatem EPIVIR, jeśli:
  • przyjmowali leki będące analogami nukleozydów
  • miałeś w przeszłości zapalenie trzustki
  • mają inne czynniki ryzyka zapalenia trzustki

Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli u dziecka wystąpią objawy zapalenia trzustki, w tym silny ból w górnej części brzucha, z nudnościami i wymiotami lub bez nich. Twój lekarz może zalecić zaprzestanie podawania dziecku leku EPIVIR 150 mg, jeśli objawy i wyniki badań krwi wskazują, że dziecko może mieć zapalenie trzustki.

• Zmiany w układzie odpornościowym (zespół rekonstytucji immunologicznej) może się zdarzyć, gdy zaczniesz przyjmować leki na HIV-1. Twój układ odpornościowy może się wzmocnić i zacząć zwalczać infekcje, które przez długi czas były ukryte w twoim ciele. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli po rozpoczęciu przyjmowania leku EPIVIR pojawią się nowe objawy.

Najczęstsze działania niepożądane EPIVIR 150mg u dorosłych to:

• ból głowy
• oznaki i objawy ze strony nosa
• mdłości
• biegunka
• ogólnie nie czuję się dobrze
• zmęczenie
• kaszel

Najczęstsze działania niepożądane EPIVIR 150 mg u dzieci to gorączka i kaszel.

Poinformuj swojego lekarza, jeśli masz jakiekolwiek skutki uboczne, które Ci przeszkadzają lub które nie ustępują.

To nie wszystkie możliwe skutki uboczne EPIVIR. Zadzwoń do lekarza, aby uzyskać poradę medyczną na temat skutków ubocznych. Możesz zgłosić skutki uboczne do FDA pod numerem 1-800-FDA-1088.

Jak przechowywać EPIVIR?

• Przechowywać tabletki EPIVIR 150 mg i roztwór doustny w temperaturze pokojowej od 20 °C do 25 °C.
• Butelki z roztworem doustnym EPIVIR 150 mg przechowywać szczelnie zamknięte.

Przechowuj EPIVIR i wszystkie leki w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Ogólne informacje o bezpiecznym i skutecznym stosowaniu EPIVIR.

Czasami leki są przepisywane do celów innych niż wymienione w ulotce informacyjnej dla pacjenta. Nie należy stosować leku EPIVIR w przypadku schorzenia, na które nie został przepisany. Nie należy podawać leku EPIVIR innym osobom, nawet jeśli mają takie same objawy jak ty. Może im to zaszkodzić.

Możesz poprosić swojego lekarza lub farmaceutę o informacje o EPIVIR 150 mg, które są przeznaczone dla pracowników służby zdrowia.

Aby uzyskać więcej informacji, odwiedź stronę www.viivhealthcare.com lub zadzwoń pod numer 1-877-844-8872.

Jakie są składniki EPIVIR 150mg?

Składnik aktywny: lamiwudyna

Nieaktywne składniki:

EPIVIR 150 mg tabletki powlekane 150 mg z linią podziału: hypromeloza, magnezu stearynian, celuloza mikrokrystaliczna, glikol polietylenowy, polisorbat 80, sól sodowa glikolanu skrobi i dwutlenek tytanu.

EPIVIR 300 mg tabletki powlekane: czarny tlenek żelaza, hypromeloza, stearynian magnezu, celuloza mikrokrystaliczna, glikol polietylenowy, polisorbat 80, glikolan sodowy skrobi i dwutlenek tytanu.

EPIVIR 150 mg roztwór doustny: sztuczne aromaty truskawkowe i bananowe, kwas cytrynowy (bezwodny), metyloparaben, glikol propylenowy, propyloparaben, cytrynian sodu (dwuwodny) i sacharoza (200 mg na ml).

Niniejsza informacja dla pacjenta została zatwierdzona przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków.