Zovirax 200mg, 400mg, 800mg Acyclovir Zastosowanie, skutki uboczne i dawkowanie. Cena w aptece internetowej. Leki generyczne bez recepty.

Co to jest Zovirax 800mg i jak się go stosuje?

Zovirax to lek na receptę stosowany w leczeniu objawów opryszczki wargowej (opryszczki wargowej) i opryszczki narządów płciowych. Zovirax 800mg może być stosowany samodzielnie lub z innymi lekami.

Zovirax 400mg należy do klasy leków przeciwwirusowych, miejscowych.

Nie wiadomo, czy Zovirax 200 mg jest bezpieczny i skuteczny u dzieci w wieku poniżej 12 lat.

Jakie są możliwe skutki uboczne leku Zovirax 800mg?

Zovirax 200mg może powodować poważne skutki uboczne, w tym:

• łatwe siniaczenie lub krwawienie,
• fioletowe lub czerwone plamki pod skórą,
• małe lub brak oddawania moczu,
• bolesne lub utrudnione oddawanie moczu,
• obrzęk stóp lub kostek,
• uczucie zmęczenia i
• duszność

Natychmiast uzyskaj pomoc medyczną, jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych powyżej objawów.

Najczęstsze działania niepożądane leku Zovirax to:

• mdłości,
• wymioty,
• biegunka,
• ogólne złe samopoczucie,
• ból głowy i
• ból jamy ustnej podczas stosowania tabletki acyklowiru podpoliczkowego

Poinformuj lekarza, jeśli wystąpią jakiekolwiek skutki uboczne, które Ci przeszkadzają lub które nie ustępują.

To nie wszystkie możliwe działania niepożądane leku Zovirax. Aby uzyskać więcej informacji, skontaktuj się z lekarzem lub farmaceutą.

Zadzwoń do lekarza, aby uzyskać poradę medyczną na temat skutków ubocznych. Możesz zgłosić skutki uboczne do FDA pod numerem 1-800-FDA-1088.

OPIS

PODSUMOWANIE INFORMACJE O PRODUKCIE

Substancja lekowa

Prawidłowa nazwa: acyklowir

Nazwa chemiczna: 9-[(2-hydroksyetoksy)metylo]guanina

Inna nazwa: acykloguanozyna

Formuła molekularna: C8H11N503

Masa cząsteczkowa: 225.2 Wzór strukturalny:

Właściwości fizykochemiczne: Acyklowir jest białym, krystalicznym proszkiem o maksymalnej rozpuszczalności w wodzie 1,3 mg/ml w temperaturze 25°C.

WSKAZANIA

Wskazania i zastosowanie kliniczne

ZOVIRAX® (acyklowir) jest wskazany w następujących stanach:

• Leczenie początkowych epizodów opryszczki narządów płciowych.
• Tłumienie niezwykle częstych nawrotów opryszczki narządów płciowych (6 lub więcej epizodów rocznie).
• Doraźne leczenie półpaśca (półpasiec) i ospy wietrznej (ospa wietrzna).

Wyniki badań klinicznych sugerują, że niektórzy pacjenci z nawracającą opryszczką narządów płciowych mogą odnieść kliniczne korzyści z doustnego podawania ZOVIRAX®, jeśli zostanie on przyjęty przy pierwszych oznakach zbliżającego się epizodu. Najbardziej prawdopodobnymi korzyściami są pacjenci, którzy doświadczają ciężkich, długotrwałych nawrotów; taka przerywana terapia może być bardziej odpowiednia niż terapia supresyjna, gdy te nawroty występują rzadko.

Wczesne leczenie ostrego półpaśca (półpasiec) u osób immunokompetentnych za pomocą doustnego ZOVIRAX® spowodowało zmniejszenie wydalania wirusa; skrócony czas gojenia; mniejsze rozpowszechnianie; i łagodzenie ostrego bólu.

Leczenie ospy wietrznej (ospa wietrzna) u pacjentów z prawidłową odpornością doustnym preparatem ZOVIRAX® zmniejszyło całkowitą liczbę zmian, przyspieszyło progresję zmian do stadium zaschniętego i wygojonego oraz zmniejszyło liczbę resztkowych zmian odbarwionych. Ponadto ZOVIRAX® zmniejszał gorączkę i objawy ogólnoustrojowe związane z ospą wietrzną.

Nie ustalono profilaktycznego stosowania acyklowiru w ospie wietrznej.

Geriatria (≥ 65 lat): Stosowanie w populacji geriatrycznej może wiązać się z różnicami w bezpieczeństwie ze względu na związane z wiekiem zmiany czynności nerek i krótkie omówienie można znaleźć w odpowiednich punktach (patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ).

Pediatria ( Brak danych.

DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA

Rozważania dotyczące dawkowania

• Dawkę ZOVIRAX® (acyklowiru) należy zmniejszyć u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
• Terapię należy rozpocząć jak najszybciej po rozpoznaniu ospy wietrznej lub półpaśca lub przy pierwszych oznakach lub objawach wybuchu opryszczki narządów płciowych.
• Zalecana dawka i czas stosowania zależy od wskazania.

Zalecana dawka i dostosowanie dawki

Leczenie początkowego zakażenia opryszczki narządów płciowych: 200 mg (jedna tabletka 200 mg lub jedna łyżeczka zawiesiny [5 ml]) co 4 godziny, 5 razy dziennie, łącznie 1 g dziennie przez 10 dni. Terapię należy rozpocząć jak najwcześniej po wystąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych.

Terapia hamująca nawracającej opryszczki narządów płciowych

Zalecana początkowa dawka wynosi 200 mg (jedna tabletka 200 mg lub jedna łyżeczka zawiesiny [5 ml]) trzy razy dziennie. Można go zwiększyć, jeśli przełom wystąpi do dawki jednej tabletki 200 mg lub jednej łyżeczki [5 ml] zawiesiny, pięć razy dziennie. W razie potrzeby można rozważyć dawkę 400 mg (dwie tabletki 200 mg lub dwie łyżeczki zawiesiny [10 ml]) podawane dwa razy dziennie. Zaleca się okresową ponowną ocenę potrzeby terapii.

Podawanie ZOVIRAX® w terapii przerywanej wynosi 200 mg (jedna tabletka 200 mg lub jedna łyżeczka [5 ml] zawiesiny) co 4 godziny 5 razy dziennie przez 5 dni. Terapię należy rozpocząć przy najwcześniejszych oznakach lub objawach (prodromach) nawrotu.

Leczenie półpaśca

800 mg doustnego ZOVIRAX®, co 4 godziny, 5 razy dziennie przez 7 do 10 dni. Leczenie należy rozpocząć w ciągu 72 godzin od wystąpienia zmian. W badaniach klinicznych największą korzyść uzyskano, gdy leczenie rozpoczęto w ciągu 48 godzin od wystąpienia zmian.

Leczenie ospy wietrznej

20 mg/kg (nie więcej niż 800 mg) doustnie, 4 razy dziennie przez 5 dni. Terapię należy rozpocząć w ciągu 24 godzin od pojawienia się wysypki.

Pacjenci z ostrą lub przewlekłą niewydolnością nerek

Zaleca się ostrożność podczas podawania acyklowiru pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Należy zadbać o odpowiednie nawodnienie.

Zakończono kompleksowe badania farmakokinetyczne po dożylnych wlewach acyklowiru u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Na podstawie tych badań, w Tabeli 5 zaleca się dostosowanie dawkowania we wskazaniach dotyczących opryszczki narządów płciowych i półpaśca.

Hemodializa

W przypadku pacjentów wymagających hemodializy średni okres półtrwania acyklowiru w osoczu podczas hemodializy wynosi około 5 godzin. Powoduje to 60% spadek stężenia w osoczu po sześciogodzinnym okresie dializy. Dlatego schemat dawkowania u pacjenta należy dostosować tak, aby po każdej dializie podawana była dodatkowa dawka.

Dializa otrzewnowa

Wydaje się, że po dostosowaniu odstępów między dawkami nie jest konieczna dodatkowa dawka.

Pominięta dawka

W przypadku pominięcia dawki leku ZOVIRAX® należy zalecić pacjentowi przyjęcie jej, gdy tylko sobie o tym przypomni, a następnie przyjęcie kolejnej dawki w odpowiednim odstępie czasu.

JAK DOSTARCZONE

Przechowywanie i stabilność

Tabletki ZOVIRAX® należy przechowywać w kontrolowanej temperaturze pokojowej (15 do 25°C) w suchym miejscu i chronić przed światłem.

Zawiesinę ZOVIRAX® należy przechowywać w kontrolowanej temperaturze pokojowej (15 do 25°C).

Formy dawkowania, skład i opakowanie

Zawieszenie: Każda łyżeczka (5 ml) zawiesiny ZOVIRAX® zawiera 200 mg acyklowiru i nielecznicze składniki o smaku bananowym, celulozę, glicerynę, metyloparaben, propyloparaben, sorbitol, wanilinę i wodę.

Każda tabletka ZOVIRAX® 200 zawiera 200 mg acyklowiru i nielecznicze składniki: celulozę, indygotynę, laktozę, stearynian magnezu, powidon i glikolan sodowy skrobi.

Zawiesina ZOVIRAX® jest dostępna w butelkach o pojemności 125 ml* i 475 ml. Każda łyżeczka (5 ml) białawej zawiesiny o smaku bananowym zawiera 200 mg acyklowiru.

*Butelka 125 ml nie jest dostępna w Kanadzie

Tabletki ZOVIRAX® 200 są dostępne w butelkach po 100 tabletek. Każda niebieska, skompresowana tabletka w kształcie tarczy ze ściętymi krawędziami zawiera 200 mg acyklowiru i ma nadruk „ZOVIRAX” po jednej stronie i trójkąt na rewersie.

GlaxoSmithKline Inc., 7333 Mississauga Road, Mississauga, Ontario, L5N 6L4 1-800-387-7374. Aktualizacja: 10 listopada 2014 r.

SKUTKI UBOCZNE

Przegląd działań niepożądanych leku

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem ZOVIRAX® (acyklowiru) są bóle głowy i nudności.

W rzadkich przypadkach zgłaszano również neurologiczne skutki uboczne. Pacjenci w podeszłym wieku i pacjenci z zaburzeniami czynności nerek w wywiadzie są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia tych objawów. W zgłoszonych przypadkach reakcje te były na ogół odwracalne po przerwaniu leczenia (patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI oraz DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE , Działania niepożądane leku po wprowadzeniu do obrotu ).

Badania kliniczne Niepożądane reakcje na lek

Ponieważ badania kliniczne prowadzone są w bardzo specyficznych warunkach, częstość występowania działań niepożądanych obserwowana w badaniach klinicznych może nie odzwierciedlać częstości obserwowanych w praktyce i nie powinna być porównywana z częstością w badaniach klinicznych innego leku. Informacje o działaniach niepożądanych leku pochodzące z badań klinicznych są przydatne do identyfikacji zdarzeń niepożądanych związanych z lekiem oraz do przybliżania częstości występowania.

Leczenie opryszczki pospolitej

Podawanie krótkotrwałe (5-10 dni): Najczęstsze działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych leczenia opryszczki narządów płciowych doustnym preparatem ZOVIRAX® u 298 pacjentów przedstawiono w Tabeli 1.

Tłumienie opryszczki pospolitej

Podawanie długotrwałe: Najczęstsze zdarzenia niepożądane zgłaszane w badaniu klinicznym dotyczącym zapobiegania nawrotom przy ciągłym podawaniu 400 mg (dwie kapsułki 200 mg) 2 razy na dobę wymieniono w Tabeli 2.

Dotychczasowe dowody z badań klinicznych sugerują, że jest mało prawdopodobne, aby nasilenie i częstość działań niepożądanych powodowały konieczność przerwania leczenia.

Półpasiec

W Tabeli 3 wymieniono najczęstsze działania niepożądane zgłaszane podczas trzech badań klinicznych leczenia półpaśca za pomocą 800 mg doustnego ZOVIRAX® 5 razy na dobę przez 7 lub 10 dni lub placebo.

Ospa wietrzna

Najczęstsze zdarzenia niepożądane zgłaszane podczas trzech badań klinicznych leczenia ospy wietrznej doustnym preparatem ZOVIRAX® lub placebo wymieniono w Tabeli 4.

Rzadsze działania niepożądane leku w badaniach klinicznych (

Inne działania niepożądane zgłaszane u mniej niż 1% pacjentów otrzymujących ZOVIRAX® w jakimkolwiek badaniu klinicznym obejmowały: ból brzucha, jadłowstręt, zaparcia, zawroty głowy, obrzęk, zmęczenie, wzdęcia, adenopatię pachwinową, bezsenność, ból nóg, smak leków, wysypkę skórną, ból gardło, spazmatyczne ruchy rąk i pokrzywka.

Nieprawidłowe wyniki chemii hematologicznej i klinicznej

badaniach klinicznych dotyczących leczenia ospy wietrznej i półpaśca oraz leczenia i tłumienia opryszczki narządów płciowych preparatem ZOVIRAX® nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w wartościach laboratoryjnych.

Działania niepożądane leku po wprowadzeniu do obrotu

Następujące zdarzenia zostały dobrowolnie zgłoszone podczas stosowania produktu ZOVIRAX® w praktyce klinicznej po wprowadzeniu do obrotu. Zdarzenia te zostały wybrane do włączenia ze względu na ich powagę, częstotliwość zgłaszania, potencjalny związek przyczynowy z produktem ZOVIRAX® lub połączenie tych czynników. Zdarzenia niepożądane po wprowadzeniu do obrotu zgłaszane są spontanicznie z populacji o nieznanej wielkości, dlatego nie można oszacować częstości.

Ogólny: Gorączka, ból głowy, ból i obrzęki obwodowe.

Nerwowy: Zgłaszano zawroty głowy, parestezje, pobudzenie, splątanie, drżenie, ataksję, dyzartrię, omamy, objawy psychotyczne, drgawki, senność, encefalopatię i śpiączkę. Zdarzenia te są na ogół odwracalne i zwykle zgłaszane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub z innymi czynnikami predysponującymi (patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ). Objawy te mogą być wyraźne, szczególnie u osób starszych.

Trawienny: Biegunka, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i nudności.

Hematologiczne i limfatyczne: Niedokrwistość, leukopenia, powiększenie węzłów chłonnych i trombocytopenia.

Nadwrażliwość i skóra: Łysienie, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, wysypki, w tym nadwrażliwość na światło, świąd, pokrzywka, duszność, obrzęk naczynioruchowy i anafilaksja.

Układ wątrobowo-żółciowy i trzustka: Doniesienia o odwracalnej hiperbilirubinemii i podwyższonej aktywności enzymów wątrobowych. Zapalenie wątroby i żółtaczka.

Układ mięśniowo-szkieletowy: Bóle mięśni.

Zmysły specjalne: Zaburzenia widzenia.

Układ moczowo-płciowy: Podwyższony poziom kreatyniny we krwi i azotu mocznikowego we krwi (BUN). Zgłaszano ostrą niewydolność nerek, ból nerek i krwiomocz. Ból nerek może być związany z niewydolnością nerek (patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ).

INTERAKCJE Z LEKAMI

Interakcje między lekami

Nie zidentyfikowano żadnych klinicznie istotnych interakcji.

Acyklowir jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem poprzez aktywne wydzielanie w kanalikach nerkowych. Jakiekolwiek leki podawane jednocześnie, które konkurują z tym mechanizmem, mogą zwiększać stężenie acyklowiru w osoczu. Probenecyd i cymetydyna zwiększają obszar pod krzywą (AUC) acyklowiru dzięki temu mechanizmowi i zmniejszają klirens nerkowy acyklowiru. Podobnie, podczas jednoczesnego podawania tych leków wykazano zwiększenie wartości AUC acyklowiru i nieaktywnego metabolitu mykofenolanu mofetylu, środka immunosupresyjnego stosowanego u pacjentów po przeszczepie, w osoczu. Jednak nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na szeroki indeks terapeutyczny acyklowiru.

Interakcje lek-pożywienie

Nie jest znana interakcja z jedzeniem (patrz Farmakologia działania i kliniczna , Farmakokinetyka ).

Interakcje lek-zioło

Nie ustalono interakcji z produktami ziołowymi.

Interakcje lekowo-laboratoryjne

Nie ustalono interakcji z testami laboratoryjnymi.

OSTRZEŻENIA

Kapsułki, tabletki i zawiesina ZOVIRAX (acyklowir) są przeznaczone wyłącznie do spożycia doustnego. Podczas leczenia acyklowirem obserwowano niewydolność nerek, w niektórych przypadkach prowadzącą do zgonu (patrz REAKCJE NIEPOŻĄDANE: obserwowane podczas praktyki klinicznej i przedawkowania ). U pacjentów z obniżoną odpornością leczonych acyklowirem występowała zakrzepowa plamica małopłytkowa/zespół hemolityczno-mocznicowy (TTP/HUS), który doprowadził do zgonu.

ŚRODKI OSTROŻNOŚCI

Zaleca się dostosowanie dawki podczas podawania leku ZOVIRAX (acyklowir) pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (patrz DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA ). Należy również zachować ostrożność podczas podawania leku ZOVIRAX (acyklowir) pacjentom otrzymującym leki potencjalnie nefrotoksyczne, ponieważ może to zwiększyć ryzyko zaburzeń czynności nerek i (lub) ryzyko odwracalnych objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takich jak te, które zgłaszano u pacjentów leczonych dożylnie acyklowirem. . Należy zadbać o odpowiednie nawodnienie.

Półpasiec: Brak danych dotyczących leczenia rozpoczętego po upływie 72 godzin od wystąpienia półpaśca. Pacjentom należy zalecić rozpoczęcie leczenia jak najszybciej po rozpoznaniu półpaśca.

Infekcje opryszczki narządów płciowych: Należy poinformować pacjentów, że ZOVIRAX (acyklowir) nie jest lekiem na opryszczkę narządów płciowych. Nie ma danych oceniających, czy ZOVIRAX (acyklowir) zapobiegnie przeniesieniu zakażenia na inne osoby. Ponieważ opryszczka narządów płciowych jest chorobą przenoszoną drogą płciową, pacjenci powinni unikać kontaktu ze zmianami chorobowymi lub współżycia, gdy zmiany i/lub objawy są obecne, aby uniknąć zakażenia partnerów. Opryszczka narządów płciowych może być również przenoszona przy braku objawów poprzez bezobjawowe wydalanie wirusa. Jeśli wskazane jest leczenie medyczne nawrotu opryszczki narządów płciowych, należy doradzić pacjentom rozpoczęcie leczenia przy pierwszych oznakach lub objawach epizodu.

Ospa wietrzna: Ospa wietrzna u skądinąd zdrowych dzieci jest zwykle samoograniczającą się chorobą o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Młodzież i dorośli mają zwykle cięższą chorobę. Leczenie rozpoczęto w ciągu 24 godzin od typowej wysypki ospy wietrznej w badaniach kontrolowanych i nie ma informacji dotyczących skutków leczenia rozpoczętego w późniejszym przebiegu choroby.

Karcynogeneza, mutageneza, upośledzenie płodności

Przedstawione poniżej dane zawierają odniesienia do szczytowych stężeń acyklowiru w osoczu w stanie stacjonarnym obserwowanych u ludzi otrzymujących 800 mg doustnie 5 razy na dobę (dawki odpowiednie do leczenia półpaśca) lub 200 mg podawane doustnie 5 razy na dobę (dawki odpowiednie do leczenia opryszczki narządów płciowych). Stężenia leku w osoczu w badaniach na zwierzętach wyrażono jako wielokrotności ekspozycji człowieka na acyklowir przy wyższych i niższych schematach dawkowania (patrz FARMAKOLOGIA KLINICZNA: Farmakokinetyka ).

Acyklowir był testowany w testach biologicznych życia na szczurach i myszach w pojedynczych dawkach dziennych do 450 mg/kg podawanych przez zgłębnik. Nie było statystycznie istotnej różnicy w częstości występowania guzów między zwierzętami leczonymi i kontrolnymi, a acyklowir nie skracał latencji guzów. Maksymalne stężenia w osoczu były 3 do 6 razy większe od stężenia u ludzi w teście biologicznym na myszach i od 1 do 2 razy do stężenia u ludzi w teście biologicznym na szczurach.

Acyklowir został przetestowany w 16 testach toksyczności genetycznej in vitro i in vivo. Acyklowir był dodatni w 5 testach.

Acyklowir nie zaburzał płodności ani reprodukcji u myszy (450 mg/kg/dobę, po) ani u szczurów (25 mg/kg/dobę, sc). W badaniu na myszach poziomy w osoczu były 9 do 18 razy wyższe niż u ludzi, podczas gdy w badaniu na szczurach były 8 do 15 razy wyższe niż u ludzi. Przy wyższych dawkach (50 mg/kg/dobę, sc) u szczurów i królików (odpowiednio 11 do 22 i 16 do 31 razy więcej niż u ludzi) skuteczność implantacji, ale nie wielkość miotu, była zmniejszona. W badaniu około- i pourodzeniowym na szczurach przy dawce 50 mg/kg/dobę podskórnie wystąpił statystycznie istotny spadek średniej w grupie liczby ciałek żółtych, całkowitych miejsc implantacji i żywych płodów.

Nie zaobserwowano nieprawidłowości jąder u psów otrzymujących 50 mg/kg/dobę, dożylnie przez 1 miesiąc (21 do 41 razy więcej niż u ludzi) lub u psów otrzymujących 60 mg/kg/dobę doustnie przez 1 rok (6 do 12 razy więcej niż u ludzi). Zanik jąder i aspermatogenezę obserwowano u szczurów i psów przy wyższych dawkach.

Ciąża

Efekty teratogenne: Ciąża Kategoria B. Acyklowir podawany podczas organogenezy nie wykazywał działania teratogennego u myszy (450 mg/kg/dobę, po), królika (50 mg/kg/dobę, sc i IV) ani szczura (50 mg/kg/dobę, sc). Te ekspozycje powodowały, że stężenia w osoczu były odpowiednio 9 i 18, 16 i 106 oraz 11 i 22 razy większe niż u ludzi.

Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Prospektywny rejestr epidemiologiczny stosowania acyklowiru w czasie ciąży został utworzony w 1984 r. i ukończony w kwietniu 1999 r. Obserwowano 749 ciąż u kobiet narażonych na działanie ogólnoustrojowe acyklowiru w pierwszym trymestrze ciąży, uzyskując 756 przypadków. Częstość występowania wad wrodzonych jest zbliżona do występującej w populacji ogólnej. Jednak mały rozmiar rejestru jest niewystarczający, aby ocenić ryzyko mniej powszechnych wad lub umożliwić wiarygodne lub ostateczne wnioski dotyczące bezpieczeństwa acyklowiru u kobiet w ciąży i ich rozwijających się płodów. Acyklowir powinien być stosowany w czasie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko dla płodu.

Matki karmiące

Stężenia acyklowiru zostały udokumentowane w mleku matki u 2 kobiet po doustnym podaniu produktu ZOVIRAX (acyklowir) i wahały się od 0,6 do 4,1 razy odpowiadające stężeniom w osoczu. Te stężenia mogą potencjalnie narazić karmiące niemowlę na dawkę acyklowiru do 0,3 mg/kg/dzień. ZOVIRAX (acyklowir) należy podawać matce karmiącej z ostrożnością i tylko wtedy, gdy jest to wskazane.

Zastosowanie pediatryczne

Bezpieczeństwo i skuteczność doustnych postaci acyklowiru u dzieci w wieku poniżej 2 lat nie zostały ustalone.

Zastosowanie geriatryczne

Spośród 376 osób, które otrzymywały ZOVIRAX (acyklowir) w badaniu klinicznym leczenia półpaśca u osób immunokompetentnych w wieku 50 lat, 244 miało 65 lat i więcej, a 111 miało 75 lat i więcej. Nie zgłoszono ogólnych różnic w skuteczności czasu do ustania tworzenia nowych zmian lub czasu do gojenia między osobami w podeszłym wieku a młodszymi dorosłymi osobami. Czas trwania bólu po wygojeniu był dłuższy u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Nudności, wymioty i zawroty głowy zgłaszano częściej u osób w podeszłym wieku. Pacjenci w podeszłym wieku są bardziej narażeni na zaburzenia czynności nerek i wymagają zmniejszenia dawki. Pacjenci w podeszłym wieku są również bardziej narażeni na zdarzenia niepożądane ze strony nerek lub OUN. W odniesieniu do działań niepożądanych ze strony OUN obserwowanych w praktyce klinicznej senność, omamy, splątanie i śpiączka zgłaszano częściej u pacjentów w podeszłym wieku (patrz FARMAKOLOGIA KLINICZNA, DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: obserwowane w praktyce klinicznej, oraz DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA ).

PRZEDAWKOWAĆ

sprawie postępowania w przypadku podejrzenia przedawkowania narkotyków należy skontaktować się z regionalnym Centrum Kontroli Zatruć.

W celu usunięcia niewchłoniętego leku można podać węgiel aktywowany. Zalecane są ogólne środki wspomagające.

Acyklowir tylko częściowo wchłania się w przewodzie pokarmowym. Pacjenci przyjęli jednorazowo do 20 g acyklowiru, bez nieoczekiwanych skutków ubocznych. W badaniach klinicznych najwyższe stężenie w osoczu zaobserwowane u jednego pacjenta przy tych dawkach wynosiło 10,0 μg/ml. Przypadkowe, powtarzające się przedawkowanie doustnego acyklowiru przez kilka dni było związane z efektami żołądkowo-jelitowymi (takimi jak nudności i wymioty) i neurologicznymi (ból głowy i splątanie).

Dawki dożylne podawane ludziom sięgały 1200 mg/m2 (28 mg/kg) 3 razy dziennie przez okres do 2 tygodni. Maksymalne stężenia w osoczu osiągnęły 80 μg/ml. Przedawkowanie dożylnego acyklowiru spowodowało zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, azotu mocznikowego we krwi, a następnie niewydolność nerek. W związku z przedawkowaniem dożylnym opisano skutki neurologiczne, w tym splątanie, omamy, pobudzenie, drgawki i śpiączkę.

Pacjenci powinni być uważnie obserwowani pod kątem objawów toksyczności. Hemodializa znacząco poprawia usuwanie acyklowiru z krwi i dlatego może być uważana za opcję postępowania w przypadku objawowego przedawkowania. W przypadku przekroczenia rozpuszczalności (2,5 mg/ml) w płynie wewnątrzkanalikowym może wystąpić wytrącanie się acyklowiru w kanalikach nerkowych. W przypadku niewydolności nerek i bezmoczu pacjent może odnieść korzyść z hemodializy do czasu przywrócenia czynności nerek (patrz DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA ).

PRZECIWWSKAZANIA

ZOVIRAX® (acyklowir) jest przeciwwskazany u pacjentów, u których rozwija się nadwrażliwość lub którzy są nadwrażliwi na acyklowir, walacyklowir lub jakiekolwiek inne składniki preparatów ZOVIRAX®. Aby zobaczyć pełną listę, zobacz Formy dawkowania , Skład i opakowanie rozdział monografii produktu .

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Farmakologia działania i kliniczna

Mechanizm akcji

ZOVIRAX® (acyklowir), syntetyczny acykliczny analog nukleozydu purynowego, jest substratem o wysokim stopniu swoistości wobec kinazy tymidynowej specyficznej dla wirusa opryszczki pospolitej i ospy wietrznej i półpaśca. Acyklowir jest słabym substratem dla kinazy tymidynowej specyficznej dla komórek gospodarza. Kinaza tymidynowa specyficzna dla Herpes simplex i varicella-zoster przekształca acyklowir w jego monofosforan, który jest następnie przekształcany przez szereg enzymów komórkowych do difosforanu acyklowiru i trifosforanu acyklowiru. Trifosforan acyklowiru jest zarówno inhibitorem, jak i substratem polimerazy DNA specyficznej dla herpeswirusa. Chociaż komórkowa polimeraza α-DNA w zakażonych komórkach może być również hamowana przez trifosforan acyklowiru, występuje to tylko przy stężeniach trifosforanu acyklowiru, które są wyższe niż te, które hamują specyficzną dla herpeswirusa polimerazę DNA. Acyklowir jest selektywnie przekształcany do aktywnej postaci w komórkach zakażonych herpeswirusem, a zatem jest preferencyjnie wychwytywany przez te komórki. Acyklowir wykazał znacznie niższy potencjał toksyczny in vitro dla normalnych niezainfekowanych komórek, ponieważ: 1) mniej jest wychwytywane; 2) mniej jest konwertowane do formy aktywnej; oraz 3) komórkowa polimeraza α-DNA ma mniejszą wrażliwość na działanie aktywnej postaci leku. Połączenie swoistości kinazy tymidynowej, zahamowania polimerazy DNA i przedwczesnego zakończenia syntezy DNA skutkuje zahamowaniem replikacji wirusa opryszczki. Nie wykazano wpływu na latentny niereplikujący się wirus. Hamowanie wirusa skraca okres wydalania wirusa, ogranicza stopień rozprzestrzeniania się i stopień patologii, a tym samym ułatwia gojenie. Podczas supresji nie ma dowodów na to, że acyklowir zapobiega migracji neuronalnej wirusa. Przerywa epizody nawracającej opryszczki z powodu zahamowania replikacji wirusa po reaktywacji.

Farmakokinetyka

Farmakokinetykę acyklowiru po podaniu doustnym oceniano w 6 badaniach klinicznych z udziałem 110 dorosłych pacjentów.

Wchłanianie

jednym badaniu z udziałem 35 pacjentów z obniżoną odpornością z zakażeniem wirusem opryszczki pospolitej lub ospy wietrznej i półpaśca, którym podawano kapsułki ZOVIRAX® w dawkach od 200 do 1000 mg co 4 godziny, 6 razy na dobę przez 5 dni, biodostępność oszacowano na 15 do 20%. W tym badaniu stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągnięto do drugiego dnia dawkowania. Średnie maksymalne i minimalne stężenia w stanie stacjonarnym po ostatniej dawce 200 mg wynosiły odpowiednio 0,49 μg/ml (0,47 do 0,54 μg/ml) i 0,31 μg/ml (0,18 do 0,41 μg/ml), a po ostatniej dawce 800 mg były 2,8 μg/ml (2,3 do 3,1 μg/ml) i 1,8 μg/ml (1,3 do 2,5 μg/ml). W innym badaniu 20 immunokompetentnych pacjentów z nawracającymi zakażeniami opryszczki narządów płciowych, którym podawano kapsułki ZOVIRAX® w dawce 800 mg co 6 godzin, 4 razy na dobę przez 5 dni, średnie maksymalne i minimalne stężenia w stanie stacjonarnym wynosiły 1,4 μg/ml (0,66 do 1,8 μg/ml) i 0,55 μg/ml (0,14 do 1,1 μg/ml).

wielodawkowym badaniu krzyżowym, w którym 23 ochotników otrzymywało ZOVIRAX® w postaci jednej kapsułki 200 mg, jednej tabletki 400 mg i jednej tabletki 800 mg 6 razy na dobę, wchłanianie zmniejszało się wraz ze wzrostem dawki, a szacowana biodostępność acyklowiru wynosiła 20, 15 i 10% , odpowiednio. Uważa się, że zmniejszenie biodostępności jest funkcją dawki, a nie postaci dawkowania. Wykazano, że acyklowir nie jest proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 200 do 800 mg. W tym badaniu maksymalne i minimalne stężenia acyklowiru w stanie stacjonarnym wynosiły 0,83 i 0,46 μg/ml, 1,21 i 0,63 μg/ml oraz 1,61 i 0,83 μg/ml, odpowiednio dla schematów dawkowania 200, 400 i 800 mg.

W innym badaniu z udziałem 6 ochotników wpływ pokarmu na wchłanianie acyklowiru nie był widoczny.

Badanie biodostępności pojedynczej dawki doustnej przeprowadzone na 23 zdrowych ochotnikach wykazało, że kapsułki ZOVIRAX® 200 mg są biorównoważne 200 mg acyklowiru w roztworze wodnym. W oddzielnym badaniu z udziałem 20 ochotników wykazano, że zawiesina ZOVIRAX® jest biorównoważna z kapsułkami ZOVIRAX®. W innym badaniu biodostępności/biorównoważności po podaniu pojedynczej dawki z udziałem 24 ochotników wykazano, że jedna tabletka ZOVIRAX® 800 mg jest biorównoważna z czterema kapsułkami ZOVIRAX® 200 mg.

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza jest stosunkowo niskie (9 do 33%) i nie przewiduje się interakcji leków obejmujących przesunięcie miejsca wiązania.

Eliminacja

Po podaniu doustnym średni okres półtrwania acyklowiru w osoczu u ochotników i pacjentów z prawidłową czynnością nerek wynosił od 2,5 do 3,3 godziny. Średnie wydalanie nerkowe niezmienionego leku stanowi 14,4% (8,6 do 19,8%) dawki podanej doustnie. Jedynym metabolitem w moczu (zidentyfikowanym za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej) jest 9-[(karboksymetoksy)metylo]guanina.

Specjalne populacje i warunki

Pediatria

Ogólnie farmakokinetyka acyklowiru u dzieci jest podobna do farmakokinetyki u dorosłych. Średni okres półtrwania po doustnych dawkach 300 i 600 mg/m2 u dzieci w wieku od 7 miesięcy do 7 lat wynosił 2,6 godziny (zakres 1,59 do 3,74 godziny).

Acyklowir podawany doustnie dzieciom w wieku poniżej 2 lat nie został jeszcze w pełni zbadany.

Geriatria

U osób w podeszłym wieku całkowity klirens zmniejsza się wraz z wiekiem, co jest związane ze spadkiem klirensu kreatyniny, chociaż zmiany w końcowym okresie półtrwania w osoczu są niewielkie. U pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA ).

Niewydolność nerek

Okres półtrwania i całkowity klirens acyklowiru zależą od czynności nerek.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawkowania (patrz DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA ).

Badania kliniczne

Początkowa opryszczka narządów płciowych

Badania z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo wykazały, że podawany doustnie ZOVIRAX® znacząco skrócił czas trwania ostrej infekcji i czas gojenia się zmiany. Czas trwania bólu i tworzenia nowych zmian uległ skróceniu w niektórych grupach pacjentów.

Nawracająca opryszczka narządów płciowych

W badaniu z udziałem pacjentów, którzy otrzymywali ZOVIRAX® 400 mg dwa razy na dobę przez 3 lata, 45, 52 i 63% pacjentów nie miało nawrotów odpowiednio w pierwszym, drugim i trzecim roku. Szeregowe analizy 3-miesięcznego odsetka nawrotów u pacjentów wykazały, że w każdym kwartale od 71 do 87% nie występowało nawrotów.

Zakażenia półpaśca

W podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu immunokompetentnych pacjentów z miejscową skórną infekcją półpaśca, ZOVIRAX® (800 mg 5 razy na dobę przez 10 dni) skrócił czas do wystąpienia strupów, gojenia i całkowitego ustąpienia bólu oraz skrócił czas trwania wirusa zrzucanie i czas trwania tworzenia nowych zmian.

podobnym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, ZOVIRAX® (800 mg 5 razy dziennie przez 7 dni) skrócił czas do całkowitego usunięcia strupa, gojenia i ustąpienia bólu oraz skrócił czas powstawania nowych zmian.

Leczenie rozpoczęto w ciągu 72 godzin od wystąpienia wysypki i było najskuteczniejsze, jeśli rozpoczęło się w ciągu pierwszych 48 godzin. Dorośli w wieku powyżej 50 lat wykazywali większe korzyści.

Ospa wietrzna

Przeprowadzono trzy randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badania z udziałem 993 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 18 lat z ospą wietrzną. Wszyscy pacjenci byli leczeni w ciągu 24 godzin od wystąpienia wysypki. W dwóch próbach ZOVIRAX® podawano w dawce 20 mg/kg cztery razy dziennie (do 3200 mg dziennie) przez 5 dni. W trzecim badaniu dawki 10, 15 lub 20 mg/kg podawano cztery razy dziennie przez 5 do 7 dni. Leczenie preparatem ZOVIRAX® skróciło czas gojenia do 50%, zmniejszyło maksymalną liczbę zmian, zmniejszyło medianę liczby pęcherzyków, zmniejszyło medianę liczby zmian resztkowych w dniu 28 oraz zmniejszyło odsetek pacjentów z gorączką, anoreksją i letargiem do dnia 2. Leczenie preparatem ZOVIRAX® nie miało wpływu na humoralną lub komórkową odpowiedź immunologiczną swoistą dla wirusa ospy wietrznej i półpaśca po 1 miesiącu lub 1 roku po leczeniu.

Farmakologia szczegółowa

Widzieć Działania i Farmakologia Kliniczna.

Wirusologia

Nie ustalono ilościowego związku między wrażliwością wirusa opryszczki pospolitej (HSV) i wirusa ospy wietrznej-półpaśca (VZV) na acyklowir in vitro a kliniczną reakcją na leczenie u ludzi, a badanie wrażliwości wirusa nie zostało wystandaryzowane. Wyniki testów czułości, wyrażone jako stężenie leku wymagane do zahamowania o 50% wzrostu wirusa w hodowli komórkowej (ID50), różnią się znacznie w zależności od konkretnego użytego testu, rodzaju użytej komórki i laboratorium przeprowadzającego test. ID50 acyklowiru przeciwko izolatom HSV-1 może wynosić od 0,02 μg/ml (redukcja blaszki w komórkach Vero) do 5,9-13,5 μg/ml (redukcja blaszki w komórkach nerki zielonej małpy [GMK]). ID50 wobec HSV-2 waha się od 0,01 do 9,9 μg/ml (odpowiednio redukcja łysinek w komórkach Vero i GMK).

Stosując metodę wychwytu barwnika w komórkach Vero, która daje wartości ID50 około 5 do 10 razy wyższe niż w testach redukcji łysinek, przebadano 1417 izolatów HSV (553 HSV-1 i 864 HSV-2) od około 500 pacjentów w ciągu 5- okres roku. Testy te wykazały, że 90% izolatów HSV-1 było wrażliwych na ≤ 0,9 μg/ml acyklowiru, a 50% wszystkich izolatów było wrażliwych na ≤ 0,2 μg/ml acyklowiru. W przypadku izolatów HSV-2 90% było wrażliwych na ≤ 2,2 μg/ml, a 50% wszystkich izolatów było wrażliwych na ≤ 0,7 μg/ml acyklowiru. Izolaty o istotnie obniżonej czułości stwierdzono u 44 pacjentów. Należy podkreślić, że ani pacjenci, ani izolaty nie zostały wybrane losowo, a zatem nie reprezentują populacji ogólnej. Większość mniej wrażliwych klinicznych izolatów HSV wykazuje względnie niedobór wirusowej kinazy tymidynowej (TK). Opisano również szczepy ze zmianami w wirusowej TK lub wirusowej polimerazie DNA.

ID50 przeciwko VZV waha się od 0,17-1,53 μg/ml (redukcja wydajności, ludzkie fibroblasty napletka) do 1,85-3,98 μg/ml (redukcja ognisk, ludzkie fibroblasty zarodkowe [HEF]). Reprodukcja genomu EBV jest hamowana o 50% w superinfekowanych komórkach Raji lub komórkach limfoblastoidalnych P3HR-1 przez 1,5 μg/ml acyklowiru. Cytomegalowirus (CMV) jest stosunkowo oporny na acyklowir z wartościami ID50 w zakresie od 2,3-17,6 μg/ml (redukcja łysinek, komórki HEF) do 1,82-56,8 μg/ml (hybrydyzacja DNA, komórki HEF). Nie wiadomo, czy utajony stan genomu któregokolwiek z ludzkich wirusów opryszczki jest wrażliwy na acyklowir.

Opór

Przedłużona ekspozycja HSV na subhamujące stężenia (0,1 μg/ml) acyklowiru w hodowli komórkowej spowodowała pojawienie się różnych szczepów opornych na acyklowir. Uważa się, że pojawienie się opornych szczepów następuje poprzez „selekcję” naturalnie występujących wirusów o stosunkowo niskiej wrażliwości na acyklowir. Takie szczepy zostały zgłoszone w izolatach przed terapią z kilku badań klinicznych.

Opisano dwa mechanizmy oporności obejmujące wirusową kinazę tymidynową (wymaganą do aktywacji acyklowiru). Są to: (a) selekcja mutantów z niedoborem kinazy tymidynowej, które indukują niewielką lub żadną aktywność enzymatyczną po zakażeniu, oraz (b) selekcja mutantów posiadających kinazę tymidynową o zmienionej specyficzności substratowej, która jest zdolna do fosforylowania naturalnego nukleozydu tymidyny, ale nie acyklowir. Większość mniej podatnych wirusów powstających in vitro jest typu z niedoborem kinazy tymidynowej, które mają zmniejszoną infekcyjność i patogenność oraz mniejsze prawdopodobieństwo wywoływania latencji u zwierząt.

Jednakże stwierdzono, że zakażenie HSV oporne na acyklowir u biorcy przeszczepu szpiku kostnego z obniżoną odpornością, leczonego przedłużoną terapią acyklowirem, było spowodowane przez izolat kliniczny, który miał normalną kinazę tymidynową, ale zmienioną polimerazę DNA. Ten trzeci mechanizm oporności obejmujący polimerazę DNA wirusa opryszczki pospolitej wynika z selekcji mutantów kodujących zmieniony enzym, który jest odporny na inaktywację przez trifosforan acyklowiru.

Wydaje się, że VZV wykazuje oporność na acyklowir poprzez mechanizmy podobne do tych obserwowanych w HSV.

Jednak ograniczone badania kliniczne nie ujawniły żadnych dowodów na znaczącą zmianę wrażliwości in vitro na VZV po terapii acyklowirem, chociaż oporne mutanty tego wirusa można wyizolować in vitro w sposób analogiczny do HSV. Analiza niewielkiej liczby izolatów klinicznych od pacjentów, którzy otrzymywali doustnie acyklowir lub placebo z powodu ostrego półpaśca sugeruje, że pojawienie się opornego wirusa VZV in vivo może występować rzadko. Przedłużone leczenie acyklowirem pacjentów z bardzo obniżoną odpornością z zespołem nabytego niedoboru odporności i ciężkim VZV może prowadzić do pojawienia się opornego wirusa.

Oporność krzyżowa na inne leki przeciwwirusowe występuje in vitro w mutantach opornych na acyklowir. Mutanty HSV, które są oporne na acyklowir z powodu braku wirusowej kinazy tymidynowej, są oporne krzyżowo na inne środki fosforylowane przez kinazę tymidynową herpeswirusa, takie jak bromowinylodeoksyurydyna, gancyklowir i nukleozydy 2'-fluoropirymidynowe, takie jak 2'-fluoro -5-jodoarabinozylocytozyna (FIAC).

Odpowiedź kliniczna na leczenie acyklowirem była zwykle dobra u pacjentów z prawidłową odpornością, u których wyzdrowiano HSV ze zmniejszoną wrażliwością na acyklowir, przed, w trakcie lub po leczeniu. Jednak niektóre grupy pacjentów, takie jak osoby z silnie obniżoną odpornością (zwłaszcza biorcy przeszczepu szpiku kostnego) i poddawani przewlekłym schematom supresyjnym, zostały zidentyfikowane jako najczęściej związane z pojawieniem się opornych szczepów wirusa opryszczki pospolitej, które mogą, ale nie muszą towarzyszyć słabej odpowiedzi do leku. Podczas leczenia takich pacjentów należy wziąć pod uwagę możliwość pojawienia się mniej wrażliwych wirusów i należy zachęcać do monitorowania wrażliwości izolatów klinicznych od tych pacjentów.

Podsumowując, ilościowy związek między wrażliwością HSV i VZV na acyklowir in vitro a kliniczną odpowiedzią na leczenie nie został jasno ustalony u ludzi. Wymagane są znormalizowane metody testowania wrażliwości wirusa, aby umożliwić dokładniejsze korelacje między wrażliwością wirusa in vitro a odpowiedzią kliniczną na leczenie acyklowirem.

Toksykologia

Badania ostrej toksyczności

Dorosłe myszy i szczury : Toksyczność ostrą doustnego acyklowiru określono jak pokazano w Tabeli 6.

Szczury noworodkowe, niedojrzałe i dorosłe

Grupom 10 samców i 10 samic szczurów Charles River CD (Sprague-Dawley) podano pojedyncze duże dawki (5 różnych poziomów dawek) roztworu (pH 11,0) acyklowiru we wstrzyknięciu podskórnym, gdy miały 3, 10, 28 i 71 dni w wieku. Obserwowano je przez 14 dni po leczeniu, a wartości LD50 obliczono metodą Litchfielda i Wilcoxona (patrz Tabela 7 poniżej). Badanie to przeprowadzono w celu ustalenia, czy wiek w momencie narażenia wpływa na ostrą toksyczność acyklowiru; nie było dowodów na to, że młode szczury były bardziej wrażliwe niż starsze szczury na ostre toksyczne działanie acyklowiru.

Nie było widocznej zależności między długością przeżycia po leczeniu a wiekiem, w którym zastosowano leczenie. Objawy kliniczne u szczurów leczonych w wieku 3 i 10 dni obejmowały czerwone i fioletowe pęcherze skórne, niebieskie obszary, strupy, blizny, martwiczą i złuszczoną skórę, otwarte rany, drżenie ciała i łysienie. U szczurów leczonych po 28 i 71 dni.

Badanie podprzewlekłej toksyczności doustnej

Myszy

Czterem grupom, z których każda składała się z 28 samców i 28 samic myszy Charles River CD-1 (ICR) podawano doustnie zawiesiny acyklowiru przez sondę żołądkową przez 33 dni. Poziomy dawek dobowych wynosiły 0, 50, 150 i 450 mg/kg. Pomiary hematologii i chemii klinicznej przeprowadzono na dodatkowych 8 samcach i 8 samicach myszy na grupę (dawkowanie w ten sam sposób) po pierwszym i czwartym tygodniu dawkowania oraz podczas trzeciego tygodnia po podaniu dawki.

Stężenia leku w osoczu mierzono w połączonych próbkach od dodatkowych 4 samców i 4 samic myszy na grupę w dniach dawkowania 1, 15 i 30.

Na podstawie wstępnych eksperymentów na szczurach i myszach wybrano wysoką dawkę 450 mg/kg, aby wytworzyć najwyższe możliwe do osiągnięcia poziomy leku w osoczu, w praktyczny sposób, po podaniu doustnym u gatunków gryzoni. Średnie stężenia leku w osoczu wahały się od około 3,4 (przy małej dawce) do 11,0 (przy wysokiej dawce) μg/ml osocza godzinę po podaniu doustnym.

Nie wystąpiły żadne zmiany w pomiarach stanu zdrowia, tempa wzrostu, hematologii i chemii klinicznej, które można zdecydowanie przypisać dawkowaniu acyklowiru. Badania ogólne i histopatologiczne 16 samców i 16 samic szczurów z grup otrzymujących wysoką dawkę i kontrolnych pod koniec okresu dawkowania nie wykazały niczego godnego uwagi.

Badania nad przewlekłą toksycznością

Badanie toksyczności doustnej w ciągu całego życia u szczurów, którym podano acyklowir przez intubację żołądka

Szczurom Charles River CD (Sprague-Dawley) podawano zawiesiny acyklowiru przez zgłębnik. Było 50 samców i 50 samic szczurów przy każdym z następujących poziomów dawek: 0, 50, 150 i 450 mg/kg. Po 30 i 52 tygodniach leczenia, 10 samców i 10 samic szczurów z każdej grupy poddano sekcji. Pozostałym szczurom podawano dawkę każdego dnia, aż naturalna śmiertelność zmniejszyła wielkość grupy do około 20% liczby zwierząt tej płci obecnych w grupach testowych, gdy rozpoczęto badanie. Wszystkie pozostałe szczury zostały zabite i poddane sekcji zwłok, gdy osiągnięto 20% punkt odcięcia. Miało to miejsce w 110. tygodniu samców szczurów i 122. tygodniu u samic szczurów. Tkanki od szczurów kontrolnych i tych z grupy otrzymującej wysoką dawkę oceniano pod mikroskopem świetlnym. Pod mikroskopem świetlnym badano również tkanki pochodzące od szczurów w grupach otrzymujących małą i średnią dawkę, które miały guzki, guzki lub nietypowe zmiany. Utrwalone tkanki szczurów, które zostały znalezione martwe podczas pierwszych 52 tygodni badania, zostały również ocenione pod mikroskopem świetlnym.

Nie zaobserwowano oznak zatrucia. Próbki osocza pobrano 1,5 godziny po podaniu w dniach 7, 90, 209, 369, 771 (tylko mężczyźni) i 852 (tylko kobiety). Średnie stężenia w osoczu stwierdzane u mężczyzn otrzymujących duże dawki (450 mg/kg/dobę) we wskazanych powyżej czasach były następujące: 1,54, 1,63, 1,39, 1,60 i 1,70 μg/ml (6,84, 7,26, 6,17, 7,10 i 7,56 μM) . Odpowiednie średnie stężenia w osoczu dla kobiet otrzymujących duże dawki w odpowiednich okresach czasu wynosiły 1,76, 2,38, 2,12, 1,71 i 1,81 μg/ml (7,82, 10,58, 9,44, 7,62 i 8,03 μM). Poziomy w osoczu zarówno mężczyzn jak i kobiet przy wszystkich poziomach dawek po roku leczenia były ogólnie porównywalne do poziomów w osoczu uzyskanych we wcześniejszych próbkach. Wszystkie wartości testów laboratoryjnych, w tym hematologii, chemii klinicznej i oftalmoskopii, mieściły się w normalnym zakresie. Nie było żadnych makroskopowych lub mikroskopijnych zmian wywołanych lekiem i nie było dowodów na to, że acyklowir wpływa na przeżycie.

Dożywotnie badanie rakotwórczości jamy ustnej u szczurów

Nie stwierdzono objawów zatrucia u szczurów Charles River CD (Sprague-Dawley) (100 szczurów/płeć/grupę dawki), którym podawano acyklowir przez zgłębnik doustny w dawkach 50, 150 i 450 mg/kg w badaniu rakotwórczości w ciągu całego życia. Średnie stężenia w osoczu uzyskane u mężczyzn otrzymujących dużą dawkę 1,5 godziny po podaniu w różnych czasach pobierania próbek w trakcie badania były następujące: 1,54, 1,63, 1,39, 1,60 i 1,70 μg/ml (6,84, 7,26, 6,17, 7,10 i 7,56 μM) w dniach 7, 90, 209, 369 i 771. Odpowiednie średnie wartości dla kobiet otrzymujących duże dawki wynosiły 1,76, 2,38, 2,12, 1,71 i 1,81 μg/ml (7,82, 10,58, 9,44, 7,62 i 8,03 μM) odpowiednio w dniach 7, 90, 209, 369 i 852.

Wartości dla klinicznych testów laboratoryjnych, w tym hematologii, chemii klinicznej, analizy moczu, masy ciała, spożycia pokarmu i oftalmoskopii, mieściły się w normalnych zakresach. Nie było żadnych makroskopowych lub mikroskopijnych zmian polekowych i nie było dowodów, że acyklowir wpływa na przeżycie, czasowe wzorce występowania guza lub liczbę guzów łagodnych lub złośliwych.

Większość ze stosunkowo nielicznych szczurów znalezionych martwych lub umierających w ciągu pierwszych 52 tygodni tego badania doznała wypadków związanych z dawkowaniem, o czym świadczą wyniki pośmiertne perforacji przełyku powodującej wysięk opłucnowy, zapalenie płuc lub zapalenie śródpiersia.

Dożywotnie badanie rakotwórczości jamy ustnej u myszy

Nie było oznak zatrucia u myszy Charles River CD-1 (ICR) (115 myszy/płeć/grupa dawki), którym podawano acyklowir przez zgłębnik doustny w dawkach 50, 150 i 450 mg/kg/dobę w badaniu rakotwórczości przez całe życie. Średnie stężenia w osoczu uzyskane u mężczyzn otrzymujących dużą dawkę 1,5 godziny po podaniu w różnych czasach pobierania próbek w trakcie badania były następujące: 2,83, 3,17 i 1,82 μg/ml (12,59, 14,10 i 8,10 μM) odpowiednio w dniach 90, 365 i 541. Odpowiednie średnie wartości dla samic otrzymujących wysokie dawki wynosiły 9,81, 5,85 i 4,0 μg/ml (43,60, 26,0 i 17,79 μM).

Wartości dla klinicznych testów laboratoryjnych, w tym hematologii, masy ciała i spożycia pokarmu, mieściły się w normalnych zakresach. Nie było żadnych makroskopowych ani mikroskopijnych zmian polekowych. Samice myszy, którym podawano 150 i 450 mg/kg acyklowiru, przeżywały znacznie dłużej niż kontrolne samice myszy; przeżycie leczonych samców było porównywalne z przeżyciem samców kontrolnych. Leczenie acyklowirem nie miało wpływu na wzorce zachorowalności na nowotwory i liczbę nowotworów łagodnych lub złośliwych.

Przewlekłe 12-miesięczne badanie toksyczności doustnej u psów

Psom rasy Beagle podawano 0, 15, 45 lub 150 mg/kg/dzień acyklowiru każdego dnia przez pierwsze dwa tygodnie rocznego badania. W każdej grupie testowej było 9 samców i 9 suczek. Psom podawano kapsułki żelatynowe, które zawierały odpowiednią dawkę. Byli leczeni tid, stąd dawki podawane w każdym z trzech równo rozmieszczonych okresów dawkowania wynosiły 0, 5, 15 i 50 mg/kg. Poziomy dawek 45 i 150 mg/kg wywoływały biegunkę, wymioty, zmniejszone spożycie pokarmu i utratę wagi zarówno u samców, jak i samic psów podczas pierwszych dwóch tygodni badania. Z tego powodu w trzecim tygodniu badania podjęto decyzję o zmniejszeniu średnich i wysokich dawek do 30 i 60 mg/kg/dzień (10 i 20 mg/kg tid). Niska dawka 15 mg/kg/dobę (5 mg/kg tid) pozostała niezmieniona. Psy, którym podawano 60 mg/kg/dzień sporadycznie wymiotowały i sporadycznie miały biegunkę, ale dobrze radziły sobie w czasie trwania testu, a wartości przyrostu masy ciała i spożycia pokarmu były porównywalne z wartościami kontrolnymi.

Podczas zatrucia wywołanego większymi dawkami acyklowiru, poziomy leku w osoczu były prawdopodobnie bardzo wysokie (na co wskazuje początkowe średnie wartości 24,0 μg/ml (106,6 μM) dla mężczyzn otrzymujących duże dawki i 17,4 μg/ml (77,2 μM). dla samic otrzymujących wysokie dawki, gdy ustalono 1 godzinę po trzeciej dawce w 1. dniu badania). Mierzone w 15 dniu, poziomy acyklowiru w osoczu u psów otrzymujących wysokie dawki (150 mg/kg/dobę) były nadal bardzo wysokie, ale zmniejszyły się później, gdy dawki zostały zmniejszone. Wartości stężeń w osoczu po 12 miesiącach leczenia były ogólnie porównywalne z wartościami odnotowanymi po 1, 3 i 6 miesiącach leczenia. Tak więc nic nie wskazywało na wzmożony metabolizm acyklowiru w wyniku przewlekłego leczenia.

13 tygodniu niektóre samce i samice psów przy średnim i wysokim dawkowaniu wykazywały następujące objawy: tkliwość przednich łap, erozja poduszek oraz łamanie i obluzowanie paznokci. Regeneracja utraconych paznokci rozpoczęła się kilka tygodni później. Paznokcie zregenerowane przez 6 miesięcy (kiedy 3 samce i 3 samice z każdej grupy zostały zabite w celu tymczasowego uśmiercania) i pod koniec badania były ogólnie dobrej jakości. Nigdy nie było żadnych oznak wpływu na łapy lub paznokcie u psów w grupie otrzymującej niskie dawki (15 mg/kg/dzień).

Przyjmuje się, że uszkodzenie nabłonka korali, który wytwarza keratynę paznokci, może spowodować zatrzymanie produkcji keratyny i produkcję nieprawidłowej keratyny. Przejściowa toksykoza wywołana dużymi dawkami (45 i 150 mg/kg/dzień) acyklowiru podawanymi w ciągu pierwszych dwóch tygodni badania mogła mieć wpływ na nabłonek korali. Jeśli wystąpił przejściowy wpływ na nabłonek korali (prawdopodobnie związany z bezpośrednimi skutkami lub wtórny do choroby polekowej w ciągu pierwszych dwóch tygodni badania), późniejsza utrata paznokcia może być następstwem. Nie zaobserwowano dostrzegalnego wpływu na inne tkanki wytwarzające keratynę lub zawierające keratynę. Należy podkreślić, że zmiany w paznokciach wydają się być związane z przejściową toksykozą wywołaną poziomami dawek 50 i 150 mg/kg/dzień badanych w ciągu pierwszych dwóch tygodni badania, a nie z dawkami 30 i 60 mg/kg. /dzień poziomy dawek testowane później.

Podczas tego badania nie stwierdzono istotnych zmian wywołanych przez lek w badaniach biochemicznych surowicy, moczu i elektrokardiograficznych wykonanych w odpowiednich odstępach czasu. Wartości albuminy surowicy i białka całkowitego były nieznacznie obniżone u psów leczonych dawkami 30 i 60 mg/kg/dobę przez 6 i 12 miesięcy. Jednak wszystkie wartości tych parametrów mieściły się w granicach przyjętych jako normalne.

Z wyjątkiem resztkowych zmian w starej keratyny na końcach pazurów, nie było oznak efektów związanych z leczeniem w żadnej z tkanek zbadanych pod mikroskopem świetlnym. Nie było też znaczących zmian w wartościach narządów ważonych podczas sekcji. Tak więc poziomy dawek do 60 mg/kg/dzień były dobrze tolerowane przez jeden rok. Poziom dawki acyklowiru „bez efektu dawki” wynosił 15 mg/kg/dobę (5 mg/kg tid); jednakże jedynymi działaniami niepożądanymi przy dawkach 30 lub 60 mg/kg/dzień były zmiany w paznokciach i opuszkach stóp (30 i 60 mg/kg/dzień) oraz łagodne objawy żołądkowo-jelitowe (60 mg/kg/dzień).

Badania reprodukcji

Teratologia – Szczury

Acyklowir podawano ciężarnym samicom szczurów ARS Sprague-Dawley w postaci wstrzyknięć podskórnych w okresie organogenezy (od 6 do 15 dnia ciąży) w dawkach 0,0, 6,0, 12,5 i 25,0 mg/kg masy ciała dwa razy na dobę.

Kryteria oceniane dla efektu złożonego obejmowały masy ciała matki, przyrosty masy ciała, wygląd i zachowanie, wskaźniki przeżycia, zmiany oczu, wskaźniki ciąż i dane dotyczące reprodukcji. Oceniono także żywotność i rozwój potomstwa.

Oprócz powyższych pomiarów, wyznaczone zwierzęta uśmiercono 1 godzinę po pierwszej dawce w 15 dniu w celu pobrania próbek krwi matki, płynu owodniowego i płodów do pomiaru stężenia leku. Średnie wartości z tych próbek są wymienione w Tabeli 8.

Wartości uzyskane dla osocza reprezentowałyby około 30% początkowych poziomów w osoczu, ocenianych na podstawie okresu półtrwania w osoczu u gryzoni.

Nie odnotowano żadnych efektów przypisywanych podawaniu acyklowiru w porównaniu wartości masy ciała matki, wyglądu i zachowania, odsetka przeżywalności, odsetka ciąż lub skuteczności implantacji. Ponadto nie odnotowano różnic związanych ze związkiem w ocenie wielkości, płci i rozwoju płodu.

Chociaż częstość występowania resorpcji i żywotności płodu mieściła się w zakresie normalnej zmienności we wszystkich grupach, nieco większą częstość występowania resorpcji odnotowano u zwierząt uśmierconych w wysokiej dawce w 15 i 19 dniu ciąży; jednak nie pojawiły się wyraźne trendy związane z dawką.

Dlatego acyklowir nie był uważany za teratogenny lub embriotoksyczny, gdy był podawany szczurom w ilości do 50,0 mg/kg masy ciała na dobę w trakcie organogenezy.

Teratologia – Króliki

Badanie teratologiczne przeprowadzono na białych królikach nowozelandzkich, stosując zasadniczo ten sam projekt eksperymentalny, co na szczurach, z tym wyjątkiem, że dawkowanie odbywało się od 6 do 18 dnia ciąży. Również pobranie płodów, płynu owodniowego i próbek krwi matki miało miejsce w dniu 18, a nie 15.

Nie zaobserwowano objawów toksyczności matczynej przy żadnej dawce, ale stwierdzono statystycznie znamienną (p

Stężenia acyklowiru wykryto w próbkach osocza i płynu owodniowego oraz w homogenatach tkanek płodowych. Wszystkie próbki pobrano godzinę po podaniu pierwszej dawki w 18 dniu ciąży. Stężenia leku w płynie owodniowym były znacznie wyższe niż w osoczu (patrz Tabela 9).

Rozmnażanie – Płodność

Wykazano, że acyklowir nie zaburza płodności ani reprodukcji w grupach 15 samców i 30 samic myszy w dwupokoleniowym badaniu płodności. Myszom w tym badaniu podawano acyklowir przez intubację żołądka w dawkach 50, 150 i 450 mg/kg/dzień. Samcom podawano dawki przez 64 kolejne dni przed kryciem, a samicom przez 21 dni przed kryciem.

badaniu płodności szczurów, w którym grupom 20 samców i 20 samic szczurów podawano podskórnie dawki 0, 12,5, 25,0 i 50,0 mg/kg mc./dobę, wykazano, że acyklowir nie ma wpływu na kojarzenie się lub płodność. Samcom podawano dawki przez 60 dni przed kryciem i do zakończenia ich harmonogramu krycia. Samicom szczurów podawano dawkę przez 14 dni przed kryciem i do 7 dnia ciąży. Przy dawce 50 mg/kg/dzień podskórnie wystąpił statystycznie istotny wzrost strat po implantacji, ale nie towarzyszył temu spadek wielkości miotu.

U 25 samic królików, którym podawano podskórnie 50 mg/kg/dzień acyklowiru w 6. do 18. dniu ciąży, wystąpił statystycznie istotny spadek wydajności implantacji, ale nie towarzyszył temu spadek wielkości miotu. Zaobserwowano również zależny od dawki wzrost liczby płodów z nadliczbowymi żebrami we wszystkich grupach leczonych lekiem. Ten wzrost nie był związany z dawką, gdy badano częstość występowania nadliczbowych żeber w miocie.

15 samic królików, którym podawano dożylnie 50 mg/kg/dobę acyklowiru w 6. do 18. dniu ciąży, nie stwierdzono wpływu ani na wydajność implantacji, ani na wielkość miotu.

W badaniu około- i poporodowym na szczurach (20 samic szczurów w grupie) acyklowir podawano podskórnie w dawkach 0, 12,5, 25 i 50 mg/kg/dobę od 17. dnia ciąży do 21. dnia po porodzie. Przy dawce 50 mg/kg/dobę podskórnie wystąpił statystycznie istotny spadek średniej w grupie liczby ciałek żółtych, całkowitej liczby miejsc implantacji i żywych płodów w pokoleniu F1. Chociaż nie było to statystycznie istotne, wystąpiło również zależne od dawki zmniejszenie średniej w grupie liczby żywych płodów i miejsc implantacji przy 12,5 mg/kg/dobę i 25 mg/kg/dobę sc.

badaniu mającym na celu ustalenie zakresu dawki z udziałem 5 samic królików, dożylne podanie acyklowiru w dawce 100 mg/kg/dobę od 6. do 8. dnia ciąży, dawki wywołującej nefropatię zaporową, spowodowało znaczny wzrost resorpcji płodów i odpowiedni spadek wielkości miotu. Przy maksymalnej tolerowanej dożylnej dawce 50 mg/kg/dobę u królików nie stwierdzono wpływu leku na reprodukcję.

W badaniu toksyczności podprzewlekłej, w którym grupom 20 samców i 20 samic szczurów podawano dootrzewnowo acyklowir w dawkach 0, 20, 80 lub 320 mg/kg/dobę przez jeden miesiąc, a następnie prowadzono je przez miesiąc po podaniu zanik. Pewne dowody histologiczne powrotu produkcji nasienia były widoczne 30 dni po podaniu dawki, ale był to czas niewystarczający do wykazania pełnej odwracalności.

Grupom 25 samców i 25 samic szczurów podawano dootrzewnowo dawki acyklowiru w ilości 0, 5, 20 lub 80 mg/kg/dzień przez 6 miesięcy. Dziesięciu samcom i 10 samicom szczurów w każdej grupie kontynuowano podawanie bez dawki przez 13 tygodni. Zanik jąder był ograniczony do szczurów otrzymujących wysokie dawki 80 mg/kg/dobę przez 6 miesięcy. Dane dotyczące masy narządów i mikroskopia świetlna określiły pełną odwracalność zaniku jąder do końca okresu rekonwalescencji po podaniu dawki.

W 31-dniowym badaniu na psach (16 samców i 16 samic na grupę), w którym acyklowir podawano dożylnie w dawkach 50, 100 i 200 mg/kg/dzień, jądra były prawidłowe u psów przy dawce 50 mg/kg. Dawki 100 lub 200 mg/kg/dzień powodowały śmierć niektórych psów z powodu efektów cytostatycznych (szpik kostny i nabłonek przewodu pokarmowego) oraz jąder aspermicznych lub jąder z rozproszonymi kanalikami aspermicznymi. Nie można wykluczyć, że zmiana jąder mogła być pierwotna, jednak podobne zmiany można zaobserwować wtórnie do silnego stresu u psów konających.

Badania toksyczności rozwojowej

Noworodki szczurów — badanie podprzewlekłe

Acyklowir rozpuszczony w 0,4% sterylnej soli fizjologicznej podawano przez podskórne wstrzyknięcie noworodkom szczurów Charles River CD (Sprague-Dawley) przez 19 kolejnych dni, począwszy od trzeciego dnia po porodzie. Testowane poziomy dawek wynosiły 0, 5, 20 i 80 mg/kg masy ciała. Na każdym poziomie dawki było 12 miotów (każdy składał się z 5 noworodków płci męskiej i 5 noworodków żeńskich karmiących naturalną matkę). Tamy nie były leczone. Noworodki były usuwane z każdej grupy do sekcji i oceny mikroskopowej szerokiej gamy tkanek, w tym oczu i wielu wycinków mózgu, po leczeniu przez 5, 12 lub 19 dni oraz po 3 tygodniach po podaniu leku ( w tym czasie mieli 45 dni). Testy hematologiczne (hemoglobina, objętość upakowanych komórek, RBC, WBC i liczba komórek różnicowych) i klinicznej chemii (BUN) przeprowadzono po 16 dniach leczenia i powtórzono 18 dni po podaniu ostatniej (19.) dawki.

Krew pobierano od niektórych noworodków 30 minut po leczeniu w dniu 1, w dniu 9 i pod koniec okresu dawkowania w celu oznaczenia stężenia acyklowiru w osoczu. Największe stężenie acyklowiru w osoczu wyniosło 99,1 μg/ml (440,5 μM) w połączonym osoczu pobranym od 6 noworodków płci żeńskiej w wysokiej dawce (80 mg/kg) 30 minut po podaniu pierwszej dawki. Leczenie acyklowirem nie zwiększało śmiertelności w okresie noworodkowym.

Szczury w grupie otrzymującej niskie dawki przybrały na wadze tyle samo, co odpowiednie szczury kontrolne. W okresie leczenia u noworodków płci męskiej i żeńskiej w grupie średnich i wysokich dawek zaobserwowano istotne (p

Badania oczu i mikroskopia świetlna nie wykazały niekorzystnego wpływu na rozwój oka. Należy podkreślić, że nie było morfologicznych ani funkcjonalnych dowodów na niekorzystny wpływ na rozwój mózgu lub innych części ośrodkowego układu nerwowego. Tak więc acyklowir jest wyraźnie inny niż arabinozyd cytozyny, o którym doniesiono, że powoduje wyraźną dysplazję móżdżku i siatkówki u noworodków szczurów.

Mutagenność i inne krótkoterminowe badania

Acyklowir został przetestowany pod kątem potencjału mutagennego w wielu systemach in vitro i in vivo: 10 listopada 2014 r. Strona 27 z 38

Mikrobiologiczny

Acyklowir testowano pod kątem aktywności mutagennej w teście płytkowym Ames Salmonella; w modyfikacji preinkubacyjnej testu Amesa; w teście naprawy DNA polA+/polA- Rosenkrantz E. coli; aw eukariotach S. cerevisiae D-4. Wszystkie badania przeprowadzono zarówno w obecności, jak i przy braku egzogennej aktywacji metabolicznej ssaków. Acyklowir nie dał żadnych pozytywnych odpowiedzi w żadnym z tych systemów.

Poprzednie badania Salmonelli zostały rozszerzone do bardzo wysokich stężeń w celu uzyskania toksyczności. Nie zaobserwowano pozytywnych skutków ani w obecności, ani w nieobecności egzogennej aktywacji metabolicznej ssaków, przy stężeniach acyklowiru do 300 mg/płytkę lub 80 mg/ml.

Systemy ssaków

Acyklowir badano pod kątem działania mutagennego w hodowanych komórkach mysiego chłoniaka L5178Y, heterozygotycznych w locus kinazy tymidynowej (TK), poprzez pomiar szybkości mutacji postępującej prowadzącej do niedoboru TK (TK+/- → TK-/-; dodatkowe badania przeprowadzono w HGPRT locus i w markerze oporności na Ouabain w tych samych komórkach.Wszystkie badania przeprowadzono w obecności i przy braku aktywacji metabolicznej egzogennych ssaków.Testowany związek wykazywał działanie mutagenne w locus TK w wysokich stężeniach (400-2400 μg/ml) (Dla porównania, górna granica maksymalnego stężenia acyklowiru w osoczu po doustnym podaniu 200 mg co 4 godziny wynosi 0,9 μg/ml). Wynik był ujemny w locus HGPRT i markerze oporności na Ouabain. Identyczne wyniki uzyskano z aktywacją metaboliczną i bez niej.

Niejednoznaczne wyniki bez widocznej odpowiedzi zależnej od dawki uzyskano, gdy badano mutagenność acyklowiru w każdym z 3 loci (APRT, HGPRT i oporność na Ouabainę) w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO), zarówno w obecności, jak i bez egzogennej aktywacji metabolicznej.

Wykazano, że acyklowir w stężeniu 50 μg/ml (222 μM) przez 72 godziny narażenia powoduje statystycznie istotny wzrost częstości występowania morfologicznie przekształconych ognisk wynikających z leczenia komórek BALB/C-3T3 in vitro w brak egzogennej aktywacji metabolicznej. Wykazano, że morfologicznie przekształcone ogniska rosną jako guzy po przeszczepie do immunosupresji, syngenicznych myszy odsadzonych. Tkanki nowotworowe zdiagnozowano jako mięsaki niezróżnicowane lub mięsaki limfatyczne.

Acyklowir, w stężeniach od 8 do 64 μg/ml przez 18 godzin ekspozycji, nie indukował żadnych morfologicznie przekształconych ognisk wśród komórek C3H/10T½ traktowanych in vitro przy braku egzogennej aktywacji metabolicznej.

Acyklowir w stężeniach 62,5 i 125 μg/ml przy 48-godzinnej ekspozycji nie wywoływał żadnych aberracji chromosomowych w hodowanych ludzkich limfocytach przy braku egzogennej aktywacji metabolicznej. W wyższych stężeniach, 250 i 500 μg/ml przez 48 godzin ekspozycji, acyklowir powodował znaczny wzrost częstości pękania chromosomów. Wystąpiło również istotne, zależne od dawki zmniejszenie wskaźnika mitotycznego po ekspozycji na acyklowir.

Acyklowir w dawkach 25 i 50 mg/kg/dzień ip przez 5 kolejnych dni nie wywoływał dominującego efektu letalnego u samców myszy BKA (CPLP). Co więcej, nie było dowodów na dominujący efekt śmiertelny u samców i samic myszy Charles River CD-1 (ICR) leczonych doustnie dawkami 50, 150 i 450 mg/kg/dobę, jak podsumowano w badaniu rozrodczości/płodności w dwóch pokoleniach .

Acyklowir, w pojedynczych dootrzewnowych dawkach 25, 50 i 100 mg/kg, nie wywołał aberracji chromosomowych w komórkach szpiku kostnego chomików chińskich podczas badania 24 godziny po podaniu. Przy wyższych dawkach nefrotoksycznych (500 i 1000 mg/kg) zaobserwowano efekt blastogeniczny. (Dootrzewnowa dawka 500 mg/kg daje średnie maksymalne stężenie w osoczu u chomików chińskich wynoszące 611 μg/ml (2,72 mM), co jest 680 razy wyższe niż górna granica maksymalnego stężenia w osoczu człowieka podczas doustnego podawania 200 mg co 4 godziny).

Acyklowir w pojedynczych dożylnych dawkach 25, 50 i 100 mg/kg nie wywołał aberracji chromosomowych w komórkach szpiku kostnego samców i samic szczurów, gdy badano 6, 24 i 48 godzin po leczeniu.

Tak więc wszystkie te badania wykazały, że acyklowir nie powoduje mutacji pojedynczego genu, ale jest zdolny do łamania chromosomów.

Badania immunotoksykologiczne

Acyklowir został poddany wielu testom immunologicznym in vitro i in vivo.

W dwóch testach in vivo, cytotoksyczności zależnej od limfocytów i chemotaksji neutrofili, acyklowir nie wykazywał działania hamującego w stężeniach dochodzących do 135 μg/ml (600 μM). Związek hamował tworzenie rozetek w około 50% przy 0,9 μg/ml (4 μM).

czterech testach in vivo na myszach, w których mierzono odporność komórkową (cytotoksyczność komórkowa zależna od dopełniacza, cytotoksyczność komórkowa niezależna od dopełniacza, nadwrażliwość opóźniona i reakcja przeszczep przeciwko gospodarzowi) acyklowir nie wykazywał działania hamującego w pojedynczych dawkach do 200 mg/kg 2 dnia po stymulacji antygenowej.

Cztery dawki dobowe 100 mg/kg/dobę nie miały znaczącego wpływu na płytki hemolizyny Jerne'a lub krążące przeciwciała w 7 dniu po stymulacji antygenowej. Gdy płytki hemolizyny Jerne'a i miana przeciwciał badano cztery dni po prowokacji antygenem i jeden dzień po ostatniej dawce leku, 100 mg/kg wykazywało jedynie niewielki efekt supresyjny. Jednak 200 mg/kg spowodowało pewną utratę masy ciała (-2,2 g), umiarkowane zmniejszenie liczby płytek hemolizyny Jerne'a (PFC/śledzionę zmniejszono do 33% kontroli, PFC/107 WBC do 46,5% kontroli). Jednak przy 200 mg/kg wystąpiło tylko niewielkie zmniejszenie miana krążącej hemaglutyniny (z 8,3 do 6,5) i krążącej hemolizyny (z 9,5 do 8,3).

eksperymentach na myszach zaprojektowanych w celu sprawdzenia, czy acyklowir może nasilać immunosupresyjne działanie azatiopryny na tworzenie przeciwciał, stwierdzono, że działanie tych dwóch leków było jedynie addytywne. Jedynie dawka 200 mg/kg acyklowiru wykazywała zwiększone tłumienie odpowiedzi przeciwciał, gdy podawana była w skojarzeniu z azatiopryną w dawkach powyżej 25 mg/kg.

Przeprowadzono badania mające na celu ocenę wpływu acyklowiru in vitro na funkcję ludzkich limfocytów. Działanie hamujące na blastogenezę zaobserwowano tylko w testach badających maksymalne stężenia silnych mitogenów, fitohemaglutyniny (PHA) i konkanawaliny A (Con A) i tylko przy stężeniach leku powyżej 50 μg/ml (222 μM) i były znacznie mniejsze w przypadku monilii i antygeny toksoidu tężcowego, w przypadku których odpowiedź blastogenna jest mniej intensywna. Wystąpił bardzo niewielki wpływ na cytotoksyczność lub wytwarzanie LIF, z wyjątkiem stężeń 200 μg/ml (890 μM), gdzie wykazano już bezpośrednie działanie cytotoksyczne. Te hamujące stężenia znacznie przekraczają przewidywane poziomy od dawek wybranych do zastosowania klinicznego i są ponad 1000 razy wyższe niż stężenie wymagane do zahamowania namnażania herpeswirusa in vitro.

Zmierzono wpływ acyklowiru na komórki ludzkie. Stężenie 11,2 - 22,5 μg/ml (50-100 μM) hamuje podział fibroblastów w różnym stopniu, w zależności od projektu eksperymentu i konfluencji monowarstwy. Wielkość tego efektu była mniejsza niż wywołana przez arabinozyd adeniny lub interferon z ludzkich leukocytów, gdy te trzy środki przeciwwirusowe porównywano w klinicznie istotnych stężeniach. Acyklowir hamował również wbudowywanie tymidyny przez jednojądrzaste komórki krwi obwodowej stymulowane przez PHA lub trzy różne antygeny herpeswirusa. W przypadku tych komórek zaobserwowano liniową krzywą odpowiedzi na dawkę, a ich proliferacja była w 50% hamowana przez 22,5 μg/ml (100 μM) acyklowiru. Hamowanie wywierano na proliferację komórek T bez widocznego wpływu na uwalnianie limfokin lub na funkcję monocytów.

Należy również wspomnieć, że nie było dowodów na niekorzystny wpływ na układ odpornościowy w szczegółowych podprzewlekłych i przewlekłych testach na zwierzętach opisanych wcześniej w niniejszym streszczeniu, z wyjątkiem zbyt wysokich dawek (50 do 100 mg/kg dwa razy dziennie) u psów, u których występuje znaczna hipoplazja limfoidalna wystąpił.

BIBLIOGRAFIA

1. Balfour HH, Jr., Kelly JM, Suarez CS, Heussner RC, Englund JA, Crane DD i in. Leczenie ospy wietrznej acyklowirem u zdrowych dzieci. J Pediatr 1990; 116(4):633-639.

2. Balfour HH, Jr., Rotbart HA, Feldman S, Dunkle LM, Feder HM, Jr., Prober CG i in. Leczenie ospy wietrznej acyklowirem u zdrowych nastolatków. Wspólna grupa badawcza Acyclovir Varicella. J Pediatr 1992; 120(4 Pt 1):627-633.

3. Barry DW, Blum MR. Leki przeciwwirusowe: acyklowir, w Ostatnich Postępach Farmakologii Klinicznej. Turner P, Shand DG (red.) Churchill Livingstone, Edynburg 1983.

4. Barry DW, Nusinoff-Lehrman S. Oporność na wirusy w praktyce klinicznej: podsumowanie pięcioletniego doświadczenia z acyklowirem. Farmacological and Clinical Approaches to Herpesvirus and Virus Chemotherapy, Aiso, Japonia, 10-13 września 1984.

5. Barry DW, Nusinoff-Lehrman S, Ellis MN, Biron KK, Furman PA. Odporność na wirusy, doświadczenie kliniczne. Scand J Infect Dis Suppl 1985; 47:155-164.

6. Barry DW, Nusinoff-Lehrman S. Oporność na wirusy w praktyce klinicznej: podsumowanie pięcioletniego doświadczenia z acyklowirem. Proceedings of the International Symposium on Pharmacological and Clinical Approches to Herpes Viruss and Virus Chemotherapy, Elsever, Amsterdam 1985;269-270.

7. Biron KK, Elion GB. Wpływ acyklowiru w połączeniu z innymi lekami przeciwopryszczkowymi na wirusa ospy wietrznej i półpaśca in vitro. Am J Med 1982; 73(1A):54-57.

8. Boelaert J, Schurgers M, Daneels R, Van Landuyt HW, Weatherley BC. Farmakokinetyka wielokrotnych dawek dożylnego acyklowiru u pacjentów poddawanych ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej. J Antimicrob Chemother 1987; 20(1):69-76.

9. Bryson YJ, Dillon M, Lovett M, Acuna G, Taylor S, Cherry JD i in. Leczenie pierwszych epizodów zakażenia wirusem opryszczki narządów płciowych doustnym acyklowirem. Randomizowana podwójnie ślepa, kontrolowana próba u zdrowych osób. N Engl J Med 1983; 308(16):916-921.

10. Burns WH, Saral R, Santos GW, Laskin OL, Lietman PS, McLaren C i in. Izolacja i charakterystyka opornego wirusa Herpes simplex po leczeniu acyklowirem. Lancet 1982; 1(8269):421-423.

11. Christophers J, Sutton RN. Charakterystyka opornych i wrażliwych na acyklowir klinicznych izolatów wirusa opryszczki pospolitej od pacjenta z obniżoną odpornością. J Antimicrob Chemother 1987; 20(3):389-398.

12. Cole NL, Balfour HH, Jr. Wirus Varicella-Zoster nie staje się bardziej odporny na acyklowir podczas terapii. J Infect Dis 1986; 153(3):605-608.

13. Collins P, Bauer DJ. Aktywność in vitro przeciwko wirusowi opryszczki 9-(2-hydroksyetoksymetylo)guaniny (acykloguanozyny), nowego środka przeciwwirusowego. J Antimicrob Chemother 1979; 5(4):431-436.

14. Collins P, Oliver NM. Monitorowanie wrażliwości izolatów wirusa opryszczki pospolitej od pacjentów otrzymujących acyklowir. J Antimicrob Chemother 1986; 18 Suplement B:103-112.

15. Collins P. Wrażliwość wirusowa po wprowadzeniu acyklowiru. Am J Med 1988; 85(2A): 129-134.

16. Collins P, Larder BA, Oliver NM, Kemp S, Smith IW, Darby G. Charakterystyka mutanta polimerazy DNA wirusa opryszczki pospolitej od pacjenta o ciężkim upośledzeniu odporności otrzymującego acyklowir. J Gen Virol 1989; 70 (Pt 2):375-382.

17. Crumpacker CS, Schnipper LE, Zaia JA, Levin MJ. Hamowanie wzrostu przez acykloguanozynę herpeswirusów izolowanych z ludzkich infekcji. Środki przeciwdrobnoustrojowe Chemother 1979; 15(5):642-645.

18. Crumpacker CS, Schnipper LE, Marlowe SI, Kowalsky PN, Hershey BJ, Levin MJ. Oporność na leki przeciwwirusowe wirusa opryszczki pospolitej wyizolowane od pacjenta leczonego acyklowirem. N Engl J Med 1982; 306(6):343-346.

19. Darby G, Inglis MM, Larder BA. Mechanizmy oporności na inhibitory analogów nukleozydowych wirusa opryszczki pospolitej. 6. Międzynarodowy Kongres Virol 1984; (Streszczenie # W34-5).

20. De Clercq E, Descamps J, Verhelst G, Walker RT, Jones AS, Torrence PF i in. Porównawcza skuteczność leków przeciwopryszczkowych wobec różnych szczepów wirusa opryszczki pospolitej. J Infect Dis 1980; 141(5):563-574.

21. De Clercq E. Porównawcza skuteczność leków przeciw opryszczce w różnych liniach komórkowych. Środki przeciwdrobnoustrojowe Chemother 1982; 21(4):661-663.

22. Dekker C, Ellis MN, McLaren C, Hunter G, Rogers J, Barry DW. Odporność na wirusy w praktyce klinicznej. J Antimicrob Chemother 1983; 12 Suplement B:137-152.

23. Douglas JM, Davis LG, Remington ML, Paulsen CA, Perrin EB, Goodman P i in. Podwójnie ślepa, kontrolowana placebo próba dotycząca wpływu przewlekle podawanego doustnego acyklowiru na produkcję spermy u mężczyzn z często nawracającą opryszczką narządów płciowych. J Infect Dis 1988 marca; 157:588-93.

24. Douglas JM, Critchlow C, Benedetti J, Mertz GJ, Connor JD, Hintz MA i in. Podwójnie ślepe badanie doustnego acyklowiru w celu zahamowania nawrotów infekcji wirusem opryszczki narządów płciowych. N Engl J Med 1984; 310(24):1551-1556.

25. Dunkle LM, Arvin AM, Whitley RJ, Rotbart HA, Feder HM, Jr., Feldman S i in. Kontrolowane badanie acyklowiru na ospę wietrzną u zdrowych dzieci. N Engl J Med 1991; 325(22):1539-1544.

26. Ellis MN, Keller PM, Martin JL, Strauss SE, Nusinoff-Lehrman Setal. Charakterystyka klinicznego izolatu HSV-2 zawierającego mutanta opornego na ACV, który wytwarza kinazę tymidynową o zmienionej specyficzności substratowej. Dziewiąte Międzynarodowe Warsztaty Herpeswirusa, Seattle, Waszyngton, 24-29 sierpnia 1984.

27. Ellis MN, Keller PM, Fyfe JA, Martin JL, Rooney JF, Straus SE i in. Kliniczny izolat wirusa opryszczki pospolitej typu 2, który indukuje kinazę tymidynową o zmienionej specyficzności substratowej. Środki przeciwdrobnoustrojowe Chemother 1987; 31(7):1117-1125.

28. Englund JA, Zimmerman ME, Świerkosz EM, Goodman JL, Scholl DR, Balfour HH, Jr. Herpes simplex virus oporny na acyklowir. Studium w ośrodku opieki III stopnia. Ann Intern Med 1990; 112(6):416-422.

29. Erlich KS, Jacobson MA, Koehler JE, Follansbee SE, Drennan DP, Gooze L i in. Terapia foskarnetem w ciężkich zakażeniach wirusem herpes simplex typu 2 opornym na acyklowir u pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS). Niekontrolowana próba. Ann Intern Med 1989; 110(9):710-713.

30. Erlich KS, Mills J, Chatis P, Mertz GJ, Busch DF, Follansbee SE i in. Zakażenia wirusem herpes simplex opornym na acyklowir u pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności. N Engl J Med 1989; 320(5):293-296.

31. Field HJ, Darby G, Wildy P. Izolacja i charakterystyka mutantów wirusa opryszczki opornych na acyklowir. J Gen Virol 1980; 49(1):115-124.

32. Pole HJ. Problem lekooporności wirusów, w Problemach Terapii Przeciwwirusowej. Stuart-Harris CH, Oxford J (red.) Academic Press, Londyn 1983.

33. Fyfe K. Wzory nawrotów opryszczki narządów płciowych po zaprzestaniu ponad 5 lat przewlekłej supresji acyklowiru. VIII Int Conf AIDS/III Std Wrld Cong 1992;(B240).

34. Huff JC, Bean B, Balfour HH, Jr., Laskin OL, Connor JD, Corey L i in. Terapia półpaśca doustnym acyklowirem. Am J Med 1988; 85(2A):84-89.

35. Jacobson MA, Berger TG, Fikrig S, Becherer P, Moohr JW, Stanat SC i in. Zakażenie wirusem varicella zoster opornym na acyklowir po przewlekłej doustnej terapii acyklowirem u pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS). Ann Intern Med 1990; 112(3):187-191.

36. Kaplowitz LG, Baker D, Gelb L, Blythe J, Hale R, Frost P i in. Przedłużone, ciągłe leczenie acyklowirem zdrowych dorosłych z często nawracającą infekcją wirusem opryszczki narządów płciowych. Grupa Badawcza Acyklowiru. JAMA 1991; 265(6):747-751.

37. Krasny HC, Liao SH, de Miranda P, Laskin OL, Whelton A, Lietman PS. Wpływ hemodializy na farmakokinetykę acyklowiru u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek. Am J Med 1982; 73(1A):202-204.

38. Kurtz T. Bezpieczeństwo i skuteczność długotrwałego supresyjnego leczenia cyklowirem często nawracającej opryszczki narządów płciowych: wyniki po 5 roku. 30th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother 1990;270.

39. Laskin OL, Longstreth JA, Whelton A, Krasny HC, Keeney RE, Rocco L i in. Wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę acyklowiru. Am J Med 1982; 73(1A):197-201.

40. Lau RJ, Emery MG, Galinsky RE. Nieoczekiwana kumulacja acyklowiru w mleku matki przy oszacowaniu narażenia niemowląt. Obstet Gynecol 1987; 69 (3 Pt 2): 468-471.

41. Lehrman SN, Douglas JM, Corey L, Barry DW. Nawracająca opryszczka narządów płciowych i supresyjna doustna terapia acyklowirem. Związek między wynikiem klinicznym a wrażliwością na lek in vitro. Ann Intern Med 1986; 104(6):786-790.

42. Marlowe S, Douglas J, Corey L, Schnipper L, Crumpacker C. Czułość izolatów narządów płciowych HSV po podaniu doustnym acyklowiru. 24th Interscience Conf Antimicrob Ag Chemother, Waszyngton, DC, 8-10 października 1984.

43. Mattison HR, Reichman RC, Benedetti J, Bolgiano D, Davis LG, Bailey-Farchione A i in. Podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie porównujące długotrwałą terapię hamującą z krótkotrwałą doustną terapią acyklowirem w leczeniu nawracającej opryszczki narządów płciowych. Am J Med 1988; 85(2A):20-25.

44. McLaren C, Sibrack CD, Barry DW. Spektrum wrażliwości acyklowiru izolatów klinicznych wirusa opryszczki pospolitej. Am J Med 1982; 73(1A):376-379.

45. McLaren C, Ellis MN, Hunter GA. Test kolorymetryczny do pomiaru wrażliwości wirusów opryszczki pospolitej na środki przeciwwirusowe. Przeciwwirusowe Res 1983; 3(4):223-234.

46. McLaren C, Corey L, Dekket C, Barry DW. Wrażliwość in vitro na acyklowir w wirusach opryszczki narządów płciowych u pacjentów leczonych acyklowirem. J Infect Dis 1983; 148(5):868-875.

47. Mertz GJ, Critchlow CW, Benedetti J, Reichman RC, Dolin R, Connor J i in. Podwójnie ślepa, kontrolowana placebo próba doustnego acyklowiru w pierwszym epizodzie zakażenia wirusem opryszczki narządów płciowych. JAMA 1984; 252(9):1147-1151.

48. Mertz GJ, Jones CC, Mills J, Fife KH, Lemon SM, Stapleton JT i in. Długotrwała supresja acyklowirem często nawracającej infekcji wirusem opryszczki narządów płciowych. Wieloośrodkowy proces z podwójnie ślepą próbą. JAMA 1988; 260(2):201-206.

49. Mertz GJ, Eron L, Kaufman R, Goldberg L, Raab B, Conant M i in. Przedłużone ciągłe lub przerywane doustne leczenie acyklowirem u zdrowych dorosłych z często nawracającym zakażeniem wirusem opryszczki narządów płciowych. Am J Med 1988; 85(2A):14-19.

50. Meyer LJ, de Miranda P, Sheth N, Spruance S. Acyclovir w mleku ludzkim. Am J Obstet Gynecol 1988; 158(3 Pt 1):586-588.

51. Mindel A, Weller IV, Faherty A, Sutherland S, Hindley D, Fiddian AP i in. Profilaktyczny doustny acyklowir w nawracającej opryszczce narządów płciowych. Lancet 1984; 2(8394):57-59.

52. Morton P, Thomson AN. Doustny acyklowir w leczeniu półpaśca w praktyce ogólnej. NZ Med J 1989; 102(863):93-95.

53. Naib ZM, Nahmias AJ, Josey WE, Zaki SA. Związek cytohistopatologii zakażenia wirusem opryszczki narządów płciowych z anaplazją szyjki macicy. Cancer Res 1973; 33(6):1452-1463.

54. Nilsen AE, Aasen T, Halsos AM, Kinge BR, Tjotta EA, Wikstrom K i in. Skuteczność doustnego acyklowiru w leczeniu początkowej i nawrotowej opryszczki narządów płciowych. Lancet 1982; 2(8298):571-573.

55. Nusinoff-Lehrman S, Hunter G, Rogers J, Corey L, Davis G. Czułość herpeswirusa na acyklowir in vitro zrzucana przez pacjentów otrzymujących supresyjną terapię doustną. 24th Interscience Conf Antimicrob Ag Chemother, Waszyngton, DC, 8-10 października 1984; (streszczenie nr 1015).

56. O'Brien JJ, Campoli-Richards DM. Acyklowir. Zaktualizowany przegląd jego działania przeciwwirusowego, właściwości farmakokinetycznych i skuteczności terapeutycznej. Narkotyki 1989; 37(3):233-309.

57. Pahwa S, Biron K, Lim W, Swenson P, Kaplan MH, Sadick N i in. Ciągłe zakażenie ospy wietrznej i półpaśca związane z opornością na acyklowir u dziecka z AIDS. JAMA 1988; 260(19):2879-2882.

58. Parker AC, Craig JI, Collins P, Oliver N, Smith I. Zakażenie wirusem herpes simplex opornym na acyklowir z powodu zmienionej polimerazy DNA. Lancet 1987; 2(8573):1461.

59. Parris DS, Harrington JE. W izolatach klinicznych występują warianty wirusa opryszczki pospolitej, które ograniczają wysokie stężenia acyklowiru. Środki przeciwdrobnoustrojowe Chemother 1982; 22(1):71-77.

60. Preblud SR, Arbeter AM, Proctor EA, Starr SE, Plotkin SA. Wrażliwość szczepów szczepionkowych wirusa ospy wietrznej-półpaśca na związki przeciwwirusowe. Środki przeciwdrobnoustrojowe Chemother 1984; 25(4):417-421.

61. Reichman RC, Badger GJ, Mertz GJ, Corey L, Richman DD, Connor JD i in. Leczenie nawracających infekcji opryszczki narządów płciowych przy użyciu doustnego acyklowiru. Kontrolowana próba. JAMA 1984; 251(16):2103-2107.

62. Szach GM, Winer RL, Krasny HC. Farmakokinetyka acyklowiru u pacjenta poddawanego ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej. Am J Kidney Dis 1986; 7(6):507-510.

63. Sibrack CD, Gutman LT, Wilfert CM, McLaren C, St Clair MH, Keller PM i in. Patogeniczność wirusa opryszczki pospolitej typu 1 opornego na acyklowir u dziecka z niedoborem odporności. J Infect Dis 1982; 146(5):673-682.

64. Straus SE, Seidlin M, Takiff H, Jacobs D, Bowen D, Smith HA. Doustny acyklowir w celu zahamowania nawracających infekcji wirusem opryszczki pospolitej u pacjentów z niedoborem odporności. Ann Intern Med 1984; 100(4):522-524.

65. Straus SE, Takiff HE, Seidlin M, Bachrach S, Lininger L, DiGiovanna JJ i in. Tłumienie często nawracającej opryszczki narządów płciowych. Kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą doustnego acyklowiru. N Engl J Med 1984; 310(24):1545-1550.

66. Straus SE, Croen KD, Sawyer MH, Freifeld AG, Felser JM, Dale JK i in. Tłumienie często nawracającej opryszczki narządów płciowych przez acyklowir. Skuteczność i malejąca potrzeba w kolejnych latach leczenia. JAMA 1988; 260(15):2227-2230.

67. Vinckier F, Boogaerts M, De Clerck D, De Clercq E. Przewlekła infekcja opryszczkowa u pacjenta z obniżoną odpornością: opis przypadku. J Oral Maxillofac Surg 1987; 45(8):723-728.

68. Wade JC, Newton B, McLaren C, Flournoy N, Keeney RE, Meyers JD. Dożylny acyklowir w leczeniu infekcji wirusem opryszczki pospolitej po przeszczepie szpiku: badanie z podwójnie ślepą próbą. Ann Intern Med 1982; 96(3):265-269.

69. Wade JC, McLaren C, Meyers JD. Częstość i znaczenie wirusa opryszczki pospolitej opornego na acyklowir wyizolowanego od pacjentów po przeszczepieniu szpiku, otrzymujących wielokrotne cykle leczenia acyklowirem. J Infect Dis 1983; 148(6):1077-1082.

INFORMACJA O PACJENCIE

Pacjentki są proszone o skonsultowanie się z lekarzem w przypadku wystąpienia ciężkich lub uciążliwych działań niepożądanych, zajścia w ciążę lub zamiaru zajścia w ciążę, zamiaru karmienia piersią podczas przyjmowania doustnego leku ZOVIRAX (acyklowir) lub jakichkolwiek innych pytań.

Pacjentom należy zalecić utrzymywanie odpowiedniego nawodnienia.