Brand Premarin 0.3mg, 0.625mg Conjugated Estrogens Zastosowanie, skutki uboczne i dawkowanie. Cena w aptece internetowej. Leki generyczne bez recepty.

Co to jest Premarin i jak się go stosuje?

Premarin jest lekiem na receptę stosowanym w leczeniu objawów menopauzalnych objawów naczynioruchowych, zanikowego zapalenia pochwy/kraurozy sromu, hipogonadyzmu kobiet, osteoporozy, raka prostaty, raka piersi, nieprawidłowego krwawienia z macicy i pierwotnej niewydolności jajników.

Premarin może być stosowany samodzielnie lub z innymi lekami.

Premarin należy do klasy leków zwanych pochodnymi estrogenu.

Nie wiadomo, czy Premarin jest bezpieczny i skuteczny u dzieci.

Jakie są możliwe skutki uboczne Premarinu?

Premarin może powodować poważne skutki uboczne, w tym:

• ból lub ucisk w klatce piersiowej,
• ból rozprzestrzeniający się na szczękę lub ramię,
• mdłości,
• wyzysk,
• nagłe drętwienie lub osłabienie (zwłaszcza po jednej stronie ciała),
• nagły silny ból głowy,
• bełkotliwa wymowa,
• problemy ze wzrokiem lub równowagą,
• nagła utrata wzroku,
• przeszywający ból w klatce piersiowej,
• uczucie zadyszki,
• kaszel krwią,
• ból lub ciepło w jednej lub obu nogach,
• obrzęk lub tkliwość w żołądku,
• zażółcenie skóry lub oczu (żółtaczka),
• problemy z pamięcią,
• dezorientacja,
• nietypowe zachowanie,
• nietypowe krwawienie z pochwy,
• ból miednicy,
• guzek w piersi,
• wymioty,
• zaparcie,
• zwiększone pragnienie lub oddawanie moczu,
• słabe mięśnie,
• ból kości i
• brak energii

Natychmiast uzyskaj pomoc medyczną, jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych powyżej objawów.

Najczęstsze skutki uboczne Premarinu to:

• mdłości,
• gaz,
• ból brzucha,
• ból głowy,
• ból pleców,
• depresja,
• problemy ze snem (bezsenność),
• ból biustu,
• swędzenie lub upławy pochwy,
• zmiany w twoich okresach menstruacyjnych i
• krwawienie przełomowe

Poinformuj lekarza, jeśli wystąpią jakiekolwiek skutki uboczne, które Ci przeszkadzają lub które nie ustępują.

To nie wszystkie możliwe skutki uboczne Premarinu. Aby uzyskać więcej informacji, skontaktuj się z lekarzem lub farmaceutą.

OPIS

PREMARIN® (tabletki sprzężonych estrogenów, USP) do podawania doustnego zawiera mieszaninę sprzężonych estrogenów oczyszczonych z ciężarnych klaczy. moczu i składa się z soli sodowych rozpuszczalnych w wodzie siarczanów estrogenu zmieszanych tak, aby przedstawiały średni skład materiału pochodzącego od ciężarnych klaczy. mocz. Jest to mieszanina siarczanu estronu sodu i siarczanu ekwiliny sodu. Zawiera towarzyszące składniki, takie jak koniugaty siarczanu sodu, 17αdihydroekwilina, 17αestradiol i 17β-dihydroekwilina. Tabletki do podawania doustnego są dostępne w dawkach sprzężonych estrogenów o mocy 0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg, 0,9 mg i 1,25 mg.

Tabletki PREMARIN 0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg, 0,9 mg i 1,25 mg zawierają również następujące składniki nieaktywne: trójzasadowy fosforan wapnia, wosk karnauba, hydroksypropyloceluloza, hypromeloza, laktoza jednowodna, stearynian magnezu, celuloza mikrokrystaliczna, glikol polietylenowy, sproszkowana celuloza , sacharoza i dwutlenek tytanu. Każda tabletka o mocy zawiera następujące kolory:

SKUTKI UBOCZNE

Następujące poważne działania niepożądane omówiono w innym miejscu na etykiecie:

• Zaburzenia sercowo-naczyniowe [Widzieć OSTRZEŻENIE W PUDEŁKU , OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ]
• Nowotwory złośliwe [Widzieć OSTRZEŻENIE W PUDEŁKU , OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ]

Doświadczenie w badaniach klinicznych

Ponieważ badania kliniczne prowadzone są w bardzo zróżnicowanych warunkach, częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych leku nie może być bezpośrednio porównywana z częstością w badaniach klinicznych innego leku i może nie odzwierciedlać częstości obserwowanych w praktyce klinicznej.

pierwszym roku dwuletniego badania klinicznego z udziałem 2333 kobiet po menopauzie z macicą w wieku od 40 do 65 lat (88 procent rasy kaukaskiej), 1012 kobiet było leczonych skoniugowanymi estrogenami, a 332 otrzymywało placebo.

W tabeli 1 zestawiono działania niepożądane związane z leczeniem, które wystąpiły z częstością ≥ 1 procent w dowolnej grupie leczenia.

Doświadczenie postmarketingowe

Następujące dodatkowe działania niepożądane zostały zidentyfikowane podczas stosowania produktu PREMARIN po dopuszczeniu do obrotu. Ponieważ reakcje te są zgłaszane dobrowolnie w populacji o niepewnej wielkości, nie zawsze jest możliwe wiarygodne oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowego z ekspozycją na lek.

Układ moczowo-płciowy

Nieprawidłowe krwawienie z macicy; bolesne miesiączkowanie lub ból miednicy, powiększenie mięśniaków macicy macicy, zapalenie pochwy, w tym kandydoza pochwy, zmiany w wydzielinie szyjki macicy, rak jajnika, przerost endometrium, rak endometrium, upławy.

Piersi

Tkliwość, powiększenie, ból, upławy, mlekotok, zmiany włóknisto-torbielowate piersi, rak piersi, ginekomastia u mężczyzn.

Układ sercowo-naczyniowy

Zakrzepica żył głębokich i powierzchownych, zatorowość płucna, zakrzepowe zapalenie żył, zawał mięśnia sercowego, udar, wzrost ciśnienia krwi.

Przewód pokarmowy

Nudności, wymioty, bóle brzucha, wzdęcia, żółtaczka cholestatyczna, zwiększona częstość występowania choroby pęcherzyka żółciowego, zapalenie trzustki, powiększenie naczyniaków wątroby, niedokrwienne zapalenie jelita grubego.

Skóra

Ostuda lub melasma, które mogą utrzymywać się po odstawieniu leku, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, wypadanie włosów na głowie, hirsutyzm, świąd, wysypka.

Oczy

Zakrzepica naczyń siatkówki, nietolerancja soczewek kontaktowych.

Ośrodkowy układ nerwowy

Ból głowy, migrena, zawroty głowy, depresja psychiczna, nerwowość, zaburzenia nastroju, drażliwość, zaostrzenie padaczki, otępienie, możliwe nasilenie wzrostu łagodnego oponiaka.

Różnorodny

Zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała, nietolerancja glukozy, nasilenie porfirii, obrzęki, bóle stawów, skurcze nóg, zmiany libido, pokrzywka, zaostrzenie astmy, zwiększone stężenie trójglicerydów, nadwrażliwość.

INTERAKCJE Z LEKAMI

Dane z badania interakcji między lekami po podaniu pojedynczej dawki z udziałem skoniugowanych estrogenów i octanu medroksyprogesteronu wskazują, że rozkład farmakokinetyczny obu leków nie zmienia się podczas jednoczesnego podawania. Nie przeprowadzono innych badań klinicznych dotyczących interakcji między lekami ze sprzężonymi estrogenami.

Interakcje metaboliczne

Badania in vitro i in vivo wykazały, że estrogeny są częściowo metabolizowane przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Dlatego induktory lub inhibitory CYP3A4 mogą wpływać na metabolizm leków estrogenowych. Induktory CYP3A4, takie jak preparaty z dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), fenobarbital, karbamazepina i ryfampicyna, mogą zmniejszać stężenie estrogenów w osoczu, co może prowadzić do zmniejszenia działania terapeutycznego i (lub) zmiany profilu krwawienia z macicy. Inhibitory CYP3A4, takie jak erytromycyna, klarytromycyna, ketokonazol, itrakonazol, rytonawir i sok grejpfrutowy, mogą zwiększać stężenie estrogenów w osoczu i powodować działania niepożądane.

OSTRZEŻENIA

Zawarte jako część ŚRODKI OSTROŻNOŚCI Sekcja.

ŚRODKI OSTROŻNOŚCI

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Donoszono o zwiększonym ryzyku udaru i zakrzepicy żył głębokich w przypadku terapii samymi estrogenami. Podczas terapii estrogenem i progestagenami zgłaszano zwiększone ryzyko ZP, ZŻG, udaru mózgu i MI. W przypadku wystąpienia lub podejrzenia któregokolwiek z tych zdarzeń należy natychmiast przerwać stosowanie estrogenów z terapią progestynową lub bez.

Czynniki ryzyka chorób naczyń tętniczych (na przykład nadciśnienie, cukrzyca, palenie tytoniu, hipercholesterolemia i otyłość) i/lub żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (na przykład żylna lub rodzinna historia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, otyłości i tocznia rumieniowatego układowego) powinny być odpowiednio zarządzane.

Uderzenie

W podbadaniu WHI dotyczącym samych estrogenów zgłoszono statystycznie znamienne zwiększenie ryzyka udaru u kobiet w wieku od 50 do 79 lat otrzymujących codziennie samo CE (0,625 mg) w porównaniu z kobietami w tej samej grupie wiekowej otrzymującymi placebo (45 w porównaniu z 33 na 10 000). kobiet-lat). Wzrost ryzyka wykazano w 1. roku i utrzymywał się [patrz Studia kliniczne ]. W przypadku wystąpienia lub podejrzenia udaru należy natychmiast przerwać terapię samymi estrogenami.

Analizy podgrup kobiet w wieku od 50 do 59 lat sugerują brak zwiększonego ryzyka udaru u kobiet otrzymujących tylko CE (0,625 mg) w porównaniu z kobietami otrzymującymi placebo (18 w porównaniu z 21 na 10 000 kobiet-lat).1

podgrupie WHI estrogen plus progestagen stwierdzono statystycznie istotne zwiększenie ryzyka udaru u kobiet w wieku od 50 do 79 lat otrzymujących codziennie CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) w porównaniu z kobietami w tej samej grupie wiekowej otrzymującymi placebo (33). w porównaniu z 25 na 10 000 kobiet-lat) [patrz Studia kliniczne ]. Wzrost ryzyka wykazano po pierwszym roku i utrzymywał się.1 W przypadku wystąpienia lub podejrzenia udaru mózgu należy natychmiast przerwać terapię estrogenem i progestagenem.

Choroba wieńcowa

W podbadaniu WHI dotyczącym samego estrogenu nie stwierdzono ogólnego wpływu na zdarzenia choroby wieńcowej serca (CHD) (definiowanych jako MI niezakończony zgonem, niemy MI lub zgon z powodu CHD) u kobiet otrzymujących sam estrogen w porównaniu z placebo2 [patrz Studia kliniczne ].

Analizy podgrup kobiet w wieku od 50 do 59 lat sugerują statystycznie nieistotne zmniejszenie częstości występowania CHD (tylko CE [0,625 mg] w porównaniu z placebo) u kobiet w wieku poniżej 10 lat od menopauzy (8 w porównaniu z 16 na 10 000 kobiet-lat). ).1

podgrupie WHI estrogen plus progestagen stwierdzono statystycznie nieistotne zwiększenie ryzyka incydentów CHD u kobiet otrzymujących codziennie CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) w porównaniu z kobietami otrzymującymi placebo (41 w porównaniu do 34 na 10 000 kobieto-lat). ).1 Wzrost względnego ryzyka został wykazany w 1. roku, a tendencja do zmniejszania względnego ryzyka została odnotowana w latach od 2. do 5. [patrz Studia kliniczne ].

kobiet po menopauzie z udokumentowaną chorobą serca (n = 2763, średnia wieku 66,7 lat), w kontrolowanym badaniu klinicznym dotyczącym wtórnej prewencji chorób sercowo-naczyniowych (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study; HERS), leczenie CE (0,625 mg) dziennie plus MPA (2,5 mg) nie wykazały korzyści sercowo-naczyniowych. W okresie obserwacji trwającym średnio 4,1 roku leczenie CE plus MPA nie zmniejszyło ogólnej częstości występowania CHD u kobiet po menopauzie z rozpoznaną CHD. W grupie leczonej CE plus MPA wystąpiło więcej zdarzeń CHD niż w grupie placebo w 1. roku, ale nie w kolejnych latach. Dwa tysiące trzysta dwadzieścia jeden (2 321) kobiet z pierwotnego badania HERS zgodziło się na udział w otwartym rozszerzeniu programu HERS, HERS II. Średni okres obserwacji w HERS II wyniósł dodatkowe 2,7 roku, co daje łącznie 6,8 roku. Częstość występowania incydentów CHD była porównywalna wśród kobiet w grupie CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) i grupie placebo w grupie HERS, HERS II i ogólnie.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)

W podbadaniu WHI dotyczącym samych estrogenów ryzyko ŻChZZ (ZŻG i ZP) było zwiększone u kobiet otrzymujących codziennie CE (0,625 mg) tylko w porównaniu z placebo (30 w porównaniu z 22 na 10 000 kobieto-lat), chociaż ryzyko było ZŻG osiągnęło istotność statystyczną (23 w porównaniu z 15 na 10 000 kobietolat). Wzrost ryzyka ŻChZZ wykazano w ciągu pierwszych 2 lat3 [patrz Studia kliniczne ]. W przypadku wystąpienia lub podejrzenia ŻChZZ należy natychmiast przerwać terapię samymi estrogenami.

W podgrupie WHI estrogen plus progestagen statystycznie istotny 2-krotnie większy odsetek ŻChZZ odnotowano u kobiet otrzymujących codziennie CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) w porównaniu do kobiet otrzymujących placebo (35 w porównaniu z 17 na 10 000 kobiet-lat). . Wykazano również statystycznie istotny wzrost ryzyka zarówno ZŻG (26 w porównaniu z 13 na 10 000 kobietolat), jak i ZP (18 w porównaniu z 8 na 10 000 kobietolat). Wzrost ryzyka ŻChZZ wykazano w ciągu pierwszego roku i utrzymywał się4 [patrz Studia kliniczne ]. W przypadku wystąpienia lub podejrzenia ŻChZZ, terapię estrogenem i progestagenami należy natychmiast przerwać.

Jeśli to możliwe, estrogeny należy odstawić co najmniej 4 do 6 tygodni przed zabiegiem chirurgicznym, który wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej lub w okresach przedłużonego unieruchomienia.

Nowotwory złośliwe

Rak endometrium

Donoszono o zwiększonym ryzyku zachorowania na raka endometrium u kobiet z zachowaną macicą w przypadku stosowania nieprzeciwstawnej terapii estrogenowej. Zgłaszane ryzyko raka endometrium wśród niestosujących estrogenów jest około 2 do 12 razy większe niż u niestosujących i wydaje się być zależne od czasu trwania leczenia i dawki estrogenu. Większość badań nie wykazuje znaczącego wzrostu ryzyka związanego ze stosowaniem estrogenów przez okres krótszy niż 1 rok. Największe ryzyko wydaje się być związane z długotrwałym stosowaniem, ze zwiększonym ryzykiem od 15 do 24 razy przez 5 do 10 lat lub dłużej i wykazano, że ryzyko to utrzymuje się przez co najmniej 8 do 15 lat po zaprzestaniu terapii estrogenowej.

Ważny jest nadzór kliniczny wszystkich kobiet stosujących terapię samym estrogenem lub estrogenem z progestagenami. W celu wykluczenia nowotworu złośliwego u kobiet po menopauzie z niezdiagnozowanymi przetrwałymi lub nawracającymi nieprawidłowymi krwawieniami z narządów płciowych należy podjąć odpowiednie działania diagnostyczne, w tym ukierunkowaną lub losową próbkę endometrium, gdy jest to wskazane. Nie ma dowodów na to, że stosowanie naturalnych estrogenów skutkuje innym profilem ryzyka endometrium niż syntetyczne estrogeny o równoważnej dawce estrogenu. Wykazano, że dodanie progestyny do postmenopauzalnej terapii estrogenowej zmniejsza ryzyko przerostu endometrium, który może być prekursorem raka endometrium.

Rak piersi

Najważniejszym randomizowanym badaniem klinicznym dostarczającym informacji na temat raka piersi u kobiet stosujących wyłącznie estrogeny jest podbadanie WHI dotyczące codziennego stosowania samego CE (0,625 mg). W podbadaniu WHI dotyczącym samych estrogenów, po średnim okresie obserwacji wynoszącym 7,1 roku, dzienna CE (0,625 mg) sama nie wiązała się ze zwiększonym ryzykiem inwazyjnego raka piersi [ryzyko względne (RR) 0,80]5 [patrz Studia kliniczne ].

Najważniejszym randomizowanym badaniem klinicznym dostarczającym informacji na temat raka piersi u kobiet stosujących estrogen i progestagen jest podbadanie WHI dziennego CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg). Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 5,6 lat, podbadanie estrogenu i progestagenu wykazało zwiększone ryzyko inwazyjnego raka piersi u kobiet, które codziennie przyjmowały CE plus MPA. W tym badaniu cząstkowym 26% kobiet zgłosiło wcześniejsze stosowanie samego estrogenu lub terapii estrogenem z progestagenem. Względne ryzyko inwazyjnego raka piersi wyniosło 1,24, a bezwzględne ryzyko wyniosło 41 w porównaniu z 33 przypadkami na 10 000 kobieto-lat dla CE plus MPA w porównaniu z placebo.6 Wśród kobiet, które zgłosiły wcześniejsze stosowanie terapii hormonalnej, względne ryzyko inwazyjnego raka piersi raka wyniosło 1,86, a bezwzględne ryzyko wyniosło 46 w porównaniu z 25 przypadkami na 10 000 kobieto-lat dla CE plus MPA w porównaniu z placebo. Wśród kobiet, które zgłosiły, że nie stosowały wcześniej terapii hormonalnej, względne ryzyko inwazyjnego raka piersi wyniosło 1,09, a bezwzględne ryzyko wyniosło 40 w porównaniu z 36 przypadkami na 10 000 kobietolat dla CE plus MPA w porównaniu z placebo. W tym samym badaniu cząstkowym inwazyjne raki piersi były większe, częściej miały przerzuty do węzłów chłonnych i zostały zdiagnozowane w bardziej zaawansowanym stadium w grupie CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) w porównaniu z grupą placebo. Przerzuty były rzadkie, bez widocznej różnicy między obiema grupami. Inne czynniki prognostyczne, takie jak podtyp histologiczny, stopień zaawansowania i status receptora hormonalnego nie różniły się między grupami [patrz Studia kliniczne ].

Zgodnie z badaniem klinicznym WHI, badania obserwacyjne wykazały również zwiększone ryzyko raka piersi w przypadku terapii estrogenowo-progestagenowej oraz mniejsze zwiększone ryzyko w przypadku terapii samymi estrogenami po kilku latach stosowania. Ryzyko zwiększało się wraz z czasem stosowania i wydawało się, że powróciło do wartości wyjściowych w ciągu około 5 lat po zaprzestaniu leczenia (tylko badania obserwacyjne zawierają istotne dane dotyczące ryzyka po zaprzestaniu leczenia). Badania obserwacyjne sugerują również, że ryzyko raka piersi było większe i stało się widoczne wcześniej w przypadku terapii estrogenem i progestagenem w porównaniu z terapią samymi estrogenami. Jednak badania te nie wykazały znaczących różnic w ryzyku raka piersi wśród różnych kombinacji estrogenu i progestagenu, dawek lub dróg podawania.

Donoszono, że stosowanie samego estrogenu i estrogenu z progestynem prowadzi do zwiększenia liczby nieprawidłowych mammografii, co wymaga dalszej oceny.

Wszystkie kobiety powinny co roku przechodzić badania piersi przez lekarza i co miesiąc przeprowadzać samobadanie piersi. Ponadto badania mammograficzne należy zaplanować na podstawie wieku pacjentki, czynników ryzyka i wcześniejszych wyników mammografii.

Rak jajnika

Podbadanie WHI estrogen plus progestagen wykazało statystycznie nieistotne zwiększenie ryzyka raka jajnika. Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 5,6 roku względne ryzyko raka jajnika dla CE plus MPA w porównaniu z placebo wyniosło 1,58 (95% CI 0,77-3,24). Bezwzględne ryzyko CE plus MPA w porównaniu z placebo wynosiło 4 do 3 przypadków na 10 000 kobietolat.7 W niektórych badaniach epidemiologicznych stosowanie estrogenu plus progestagenu i produktów zawierających wyłącznie estrogeny, w szczególności przez 5 lub więcej lat, wiązało się z zwiększone ryzyko raka jajnika. Jednak czas trwania ekspozycji związany ze zwiększonym ryzykiem nie jest spójny we wszystkich badaniach epidemiologicznych, a niektóre nie zgłaszają związku.

Prawdopodobna demencja

dodatkowym badaniu WHI WHIMS dotyczącym samych estrogenów populację 2947 kobiet w wieku 65-79 lat po histerektomii przydzielono losowo do grupy otrzymującej codziennie terapię CE (0,625 mg) lub placebo.

Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 5,2 roku u 28 kobiet w grupie otrzymującej sam estrogen i 19 kobiet w grupie placebo zdiagnozowano prawdopodobną demencję. Względne ryzyko prawdopodobnej demencji dla samego CE w porównaniu z placebo wyniosło 1,49 (95% CI 0,83-2,66). Bezwzględne ryzyko prawdopodobnej demencji w przypadku samego CE w porównaniu z placebo wynosiło 37 w porównaniu z 25 przypadkami na 10 000 kobiet-lat8 [patrz Stosowanie w określonych populacjach , oraz Studia kliniczne ].

dodatkowym badaniu WHI dotyczącym estrogenów i progestagenów WHIMS, populację 4532 kobiet po menopauzie w wieku 65-79 lat przydzielono losowo do cewnikowania CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) lub placebo. Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 4 lata u 40 kobiet w grupie CE plus MPA i 21 kobiet w grupie placebo zdiagnozowano prawdopodobną demencję. Względne ryzyko prawdopodobnego otępienia po CE plus MPA w porównaniu z placebo wyniosło 2,05 (95% CI 1,21-3,48). Bezwzględne ryzyko prawdopodobnego otępienia po CE plus MPA w porównaniu z placebo wyniosło 45 w porównaniu z 22 przypadkami na 10 000 kobiet-lat8 [patrz Stosowanie w określonych populacjach , oraz Studia kliniczne ].

Gdy dane z dwóch populacji w badaniach WHIMS dotyczących samych estrogenów i estrogenów z progestagenami zostały zebrane zgodnie z planem w protokole WHIMS, zgłoszone ogólne względne ryzyko prawdopodobnej demencji wyniosło 1,76 (95% CI 1,19-2,60). Ponieważ oba badania pomocnicze przeprowadzono na kobietach w wieku od 65 do 79 lat, nie wiadomo, czy wyniki te dotyczą młodszych kobiet po menopauzie8 [patrz Stosowanie w określonych populacjach , oraz Studia kliniczne ].

Choroba pęcherzyka żółciowego

Odnotowano 2- do 4-krotny wzrost ryzyka choroby pęcherzyka żółciowego wymagającej operacji u kobiet po menopauzie otrzymujących estrogeny.

Hiperkalcemia

Podawanie estrogenu może prowadzić do ciężkiej hiperkalcemii u pacjentów z rakiem piersi i przerzutami do kości. W przypadku wystąpienia hiperkalcemii należy przerwać stosowanie leku i podjąć odpowiednie działania w celu obniżenia poziomu wapnia w surowicy.

Zaburzenia widzenia

pacjentów otrzymujących estrogeny zgłaszano zakrzepicę naczyń siatkówki. Przerwij przyjmowanie leków do czasu badania, jeśli wystąpi nagła częściowa lub całkowita utrata wzroku lub nagły początek wytrzeszczu, podwójne widzenie lub migrena. Jeśli badanie wykaże obrzęk tarczy nerwu wzrokowego lub zmiany naczyniowe siatkówki, należy całkowicie odstawić estrogeny.

Reakcja anafilaktyczna i obrzęk naczynioruchowy

W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki anafilaksji, które rozwinęły się w ciągu kilku minut do kilku godzin po przyjęciu PREMARIN i wymagają natychmiastowej pomocy medycznej. Zaobserwowano zajęcie skóry (pokrzywka, świąd, obrzęk warg, języka i twarzy) oraz układu oddechowego (zaburzenia oddychania) lub przewodu pokarmowego (ból brzucha, wymioty).

Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów przyjmujących PREMARIN wystąpił obrzęk naczynioruchowy obejmujący język, krtań, twarz, dłonie i stopy wymagające interwencji medycznej. Jeśli obrzęk naczynioruchowy obejmuje język, głośnię lub krtań, może wystąpić niedrożność dróg oddechowych. Pacjenci, u których po leczeniu PREMARIN wystąpi reakcja anafilaktyczna z obrzękiem naczynioruchowym lub bez niego, nie powinni ponownie otrzymywać PREMARIN.

Dodanie progestyny, gdy kobieta nie przeszła histerektomii

Badania nad dodawaniem progestyny przez 10 lub więcej dni w cyklu podawania estrogenu lub codziennie z estrogenem w reżimie ciągłym, wykazały obniżoną częstość występowania przerostu endometrium niż byłaby wywołana przez leczenie samym estrogenem. Rozrost endometrium może być prekursorem raka endometrium.

Istnieją jednak możliwe zagrożenia, które mogą być związane ze stosowaniem progestyn z estrogenami w porównaniu ze schematami zawierającymi same estrogeny. Należą do nich zwiększone ryzyko raka piersi.

Podwyższone ciśnienie krwi

niewielkiej liczbie opisów przypadków znaczny wzrost ciśnienia krwi przypisywano idiosynkratycznym reakcjom na estrogeny. W dużym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym nie zaobserwowano uogólnionego wpływu terapii estrogenowej na ciśnienie krwi.

Hipertriglicerydemia

U kobiet z istniejącą wcześniej hipertriglicerydemią terapia estrogenami może wiązać się ze zwiększeniem stężenia triglicerydów w osoczu, co prowadzi do zapalenia trzustki. Rozważyć przerwanie leczenia, jeśli wystąpi zapalenie trzustki.

Niewydolność wątroby i/lub przeszłość żółtaczki cholestatycznej

Estrogeny mogą być słabo metabolizowane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W przypadku kobiet, u których w wywiadzie wystąpiła żółtaczka cholestatyczna związana ze stosowaniem estrogenów w przeszłości lub ciążą, należy zachować ostrożność, a w przypadku nawrotu należy odstawić leki.

Niedoczynność tarczycy

Podawanie estrogenu prowadzi do zwiększenia poziomu globuliny wiążącej tarczycę (TBG). Kobiety z prawidłową czynnością tarczycy mogą zrekompensować zwiększone TBG poprzez wytwarzanie większej ilości hormonów tarczycy, utrzymując w ten sposób stężenia wolnej T4 i T3 w surowicy w normalnym zakresie. Kobiety uzależnione od hormonalnej terapii zastępczej tarczycy, które również otrzymują estrogeny, mogą wymagać zwiększonych dawek terapii zastępczej tarczycy. U tych kobiet należy monitorować czynność tarczycy, aby utrzymać poziom wolnego hormonu tarczycy w akceptowalnym zakresie.

Zatrzymanie płynów

Estrogeny mogą powodować pewien stopień zatrzymywania płynów. Kobiety ze schorzeniami, na które może mieć wpływ ten czynnik, takimi jak dysfunkcja serca lub nerek, wymagają uważnej obserwacji, gdy przepisywany jest sam estrogen.

Hipokalcemia

Terapię estrogenową należy stosować ostrożnie u osób z niedoczynnością przytarczyc, ponieważ może wystąpić hipokalcemia indukowana przez estrogeny.

Dziedziczny obrzęk naczynioruchowy

Egzogenne estrogeny mogą nasilać objawy obrzęku naczynioruchowego u kobiet z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym.

Zaostrzenie endometriozy

Opisano kilka przypadków złośliwej transformacji resztkowych implantów endometrium u kobiet leczonych po histerektomii samą terapią estrogenową. W przypadku kobiet, u których po histerektomii stwierdzono resztkową endometriozę, należy rozważyć dodanie progestyny.

Zaostrzenie innych warunków

Terapia estrogenami może powodować zaostrzenie astmy, cukrzycy, padaczki, migreny, porfirii, tocznia rumieniowatego układowego i naczyniaków wątroby i należy ją stosować ostrożnie u kobiet z tymi schorzeniami.

Testy laboratoryjne

Stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) i estradiolu w surowicy nie okazały się przydatne w leczeniu umiarkowanych do ciężkich objawów naczynioruchowych oraz umiarkowanych do ciężkich objawów atrofii sromu i pochwy.

Parametry laboratoryjne mogą być przydatne w ustalaniu dawkowania w leczeniu hipoestrogenizmu spowodowanego hipogonadyzmem, kastracją i pierwotną niewydolnością jajników.

Interakcje lekowo-laboratoryjne

Przyspieszony czas protrombinowy, czas częściowej tromboplastyny i czas agregacji płytek; zwiększona liczba płytek krwi; podwyższona aktywność czynników II, VII, VIII, VIII, koagulacyjna, IX, X, XII, VII-X, II-VII-X i beta-tromboglobulina; zmniejszone poziomy antyczynnika Xa i antytrombiny III, zmniejszona aktywność antytrombiny III; zwiększone poziomy aktywności fibrynogenu i fibrynogenu; zwiększony antygen i aktywność plazminogenu.

Zwiększone poziomy globuliny wiążącej tarczycę (TBG) prowadzące do zwiększonego całkowitego poziomu krążących hormonów tarczycy, mierzone za pomocą jodu związanego z białkiem (PBI), poziomu T4 (za pomocą kolumny lub testu radioimmunologicznego) lub poziomu T3 za pomocą testu radioimmunologicznego. Zmniejsza się pobieranie żywicy T3, co odzwierciedla podwyższony TBG. Stężenia wolnej T4 i wolnej T3 pozostają niezmienione. Kobiety stosujące terapię zastępczą tarczycy mogą wymagać wyższych dawek hormonu tarczycy.

Inne białka wiążące mogą być podwyższone w surowicy, na przykład globulina wiążąca kortykosteroidy (CBG), globulina wiążąca hormony płciowe (SHBG), prowadząc do odpowiednio zwiększonej całkowitej ilości krążących kortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenie wolnych hormonów, takich jak testosteron i estradiol, może ulec obniżeniu. Inne białka osocza mogą być zwiększone (substrat angiotensynogenu/reniny, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina).

Zwiększone stężenie podfrakcji cholesterolu HDL w osoczu (HDL) i cholesterolu HDL2, zmniejszone stężenie cholesterolu LDL, zwiększone poziomy triglicerydów.

Zaburzona tolerancja glukozy.

Informacje dotyczące poradnictwa dla pacjentów

Widzieć Zatwierdzone przez FDA oznakowanie pacjenta (INFORMACJE DLA PACJENTA).

Krwawienie z pochwy

Poinformuj kobiety po menopauzie o tym, jak ważne jest jak najszybsze zgłaszanie krwawienia z pochwy swojemu lekarzowi [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ].

Możliwe poważne działania niepożądane związane z estrogenami

Poinformuj kobiety po menopauzie o możliwych poważnych działaniach niepożądanych terapii estrogenowej, w tym o zaburzeniach sercowo-naczyniowych, nowotworach złośliwych i prawdopodobnej demencji [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI ].

Możliwe mniej poważne, ale częste działania niepożądane związane z estrogenami

Poinformuj kobiety po menopauzie o możliwych mniej poważnych, ale częstych działaniach niepożądanych terapii estrogenowej, takich jak ból głowy, ból i tkliwość piersi, nudności i wymioty.

Toksykologia niekliniczna

rakotwórczość, mutageneza, upośledzenie płodności

Długotrwałe, ciągłe podawanie naturalnych i syntetycznych estrogenów niektórym gatunkom zwierząt zwiększa częstość występowania raka piersi, macicy, szyjki macicy, pochwy, jąder i wątroby.

Używaj w określonych populacjach

Ciąża

PREMARIN nie powinien być stosowany w okresie ciąży [patrz PRZECIWWSKAZANIA ]. Wydaje się, że ryzyko wad wrodzonych u dzieci urodzonych przez kobiety, które nieumyślnie stosowały estrogeny i progestyny jako doustne środki antykoncepcyjne we wczesnej ciąży, jest niewielkie lub żadne.

Matki karmiące

PREMARIN nie powinien być stosowany w okresie laktacji. Wykazano, że podawanie estrogenu kobietom karmiącym zmniejsza ilość i jakość mleka matki. Wykrywalne ilości estrogenów zostały zidentyfikowane w mleku matek otrzymujących terapię samym estrogenem. Należy zachować ostrożność podając PREMARIN kobiecie karmiącej.

Zastosowanie pediatryczne

Terapię estrogenową stosowano do indukcji dojrzewania u młodzieży z pewnymi postaciami opóźnienia dojrzewania. Bezpieczeństwo i skuteczność u pacjentów pediatrycznych nie zostały inaczej ustalone.

Wykazano, że duże i powtarzane dawki estrogenu przez dłuższy czas przyspieszają zamknięcie nasad kości długich, co może prowadzić do niskiego wzrostu, jeśli leczenie zostanie rozpoczęte przed zakończeniem dojrzewania fizjologicznego u prawidłowo rozwijających się dzieci. W przypadku podawania estrogenu pacjentom, u których wzrost kości nie jest pełny, zaleca się okresowe monitorowanie dojrzewania kości i wpływu na ośrodki nasadowe podczas podawania estrogenów.

Leczenie estrogenami dziewcząt w wieku przedpokwitaniowym powoduje również przedwczesny rozwój piersi i rogowacenie pochwy oraz może wywoływać krwawienie z pochwy. U chłopców leczenie estrogenami może zmienić prawidłowy proces dojrzewania i wywołać ginekomastię.

Zastosowanie geriatryczne

Nie było wystarczającej liczby pacjentów geriatrycznych biorących udział w badaniach z użyciem PREMARIN, aby ustalić, czy osoby powyżej 65 roku życia różnią się od młodszych pod względem odpowiedzi na PREMARIN.

Badanie Inicjatywy na rzecz Zdrowia Kobiet

podbadaniu WHI dotyczącym samego estrogenu (codzienne CE 0,625 mg samego estrogenu w porównaniu z placebo) stwierdzono wyższe względne ryzyko udaru u kobiet w wieku powyżej 65 lat [patrz Studia kliniczne ].

W podbadaniu WHI estrogen plus progestyna (codziennie CE [0,625 mg] plus MPA [2,5 mg]) stwierdzono wyższe względne ryzyko udaru mózgu niezakończonego zgonem i inwazyjnego raka piersi u kobiet w wieku powyżej 65 lat [patrz Studia kliniczne ].

Badanie pamięci w ramach inicjatywy na rzecz zdrowia kobiet

W badaniach pomocniczych WHIMS u kobiet w wieku 65-79 lat po menopauzie stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia prawdopodobnego otępienia u kobiet otrzymujących sam estrogen lub estrogen z progestagenem w porównaniu z placebo [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI , oraz Studia kliniczne ].

Ponieważ oba badania pomocnicze przeprowadzono na kobietach w wieku od 65 do 79 lat, nie wiadomo, czy wyniki te dotyczą młodszych kobiet po menopauzie8 [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI , oraz Studia kliniczne ].

Zaburzenia czynności nerek

Nie badano wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę produktu PREMARIN.

Niewydolność wątroby

Nie badano wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę produktu PREMARIN.

BIBLIOGRAFIA

1. Rossouw JE i in. Hormonalna terapia po menopauzie i ryzyko chorób układu krążenia według wieku i lat od menopauzy. JAMA. 2007;297:1465-1477.

2. Hsia J, et al. Skoniugowane estrogeny końskie i choroba wieńcowa serca. Arch Int. Med. 2006;166:357-365.

3. Krawężnik JD, et al. Zakrzepica żylna i sprzężony koński estrogen u kobiet bez macicy. Arch Int. Med. 2006;166:772-780.

4. Cushman M i in. Estrogen Plus Progestin i ryzyko zakrzepicy żylnej. JAMA. 2004;292:1573-1580.

5. Stefanick ML i in. Wpływ skoniugowanych końskich estrogenów na raka piersi i badania przesiewowe u kobiet po menopauzie z histerektomią. JAMA. 2006;295:1647-1657.

6. Chlebowski RT i in. Wpływ estrogenu plus progestyny na raka piersi i mammografię u zdrowych kobiet po menopauzie. JAMA. 2003;289:3234-3253.

7. Anderson GL i in. Wpływ estrogenu plus progestyny na nowotwory ginekologiczne i powiązane procedury diagnostyczne. JAMA. 2003;290:1739-1748.

8. Shumaker SA i in. Skoniugowane estrogeny końskie i występowanie prawdopodobnej demencji i łagodnych zaburzeń poznawczych u kobiet po menopauzie. JAMA. 2004;291:29472958.

PRZEDAWKOWAĆ

Przedawkowanie estrogenu może powodować nudności, wymioty, tkliwość piersi, ból brzucha, senność i zmęczenie, a u kobiet może wystąpić krwawienie z odstawienia. Leczenie przedawkowania polega na przerwaniu leczenia PREMARIN i wdrożeniu odpowiedniej opieki objawowej.

PRZECIWWSKAZANIA

Terapia PREMARIN jest przeciwwskazana u osób z którymkolwiek z następujących schorzeń:

• Niezdiagnozowane nieprawidłowe krwawienie z narządów płciowych
• Rozpoznany, podejrzewany lub w wywiadzie rak piersi, z wyjątkiem odpowiednio wybranych pacjentek leczonych z powodu choroby przerzutowej
• Rozpoznana lub podejrzewana nowotwór estrogenozależny
• Aktywna ZŻG, ZP lub historia tych schorzeń
• Aktywna choroba zakrzepowo-zatorowa tętnic (na przykład udar i MI) lub te choroby w wywiadzie
• Rozpoznana reakcja anafilaktyczna lub obrzęk naczynioruchowy po zastosowaniu produktu Premarin
• Znane upośledzenie lub choroba wątroby
• Rozpoznany niedobór białka C, białka S lub antytrombiny lub inne znane zaburzenia zakrzepowe.
• Znana lub podejrzewana ciąża

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanizm akcji

Estrogeny endogenne są w dużej mierze odpowiedzialne za rozwój i utrzymanie żeńskiego układu rozrodczego oraz drugorzędowych cech płciowych. Chociaż krążące estrogeny istnieją w dynamicznej równowadze między przemianami metabolicznymi, estradiol jest głównym wewnątrzkomórkowym ludzkim estrogenem i jest znacznie silniejszy niż jego metabolity, estron i estriol, na poziomie receptora.

Podstawowym źródłem estrogenów u dorosłych kobiet z prawidłowym cyklem jest pęcherzyk jajnikowy, który codziennie, w zależności od fazy cyklu miesiączkowego, wydziela od 70 do 500 mcg estradiolu. Po menopauzie większość endogennych estrogenów jest wytwarzana przez konwersję androstendionu wydzielanego przez korę nadnerczy do estronu w tkankach obwodowych. Tak więc estron i forma sprzężona z siarczanem, siarczan estronu, są najliczniejszymi krążącymi estrogenami u kobiet po menopauzie.

Estrogeny działają poprzez wiązanie się z receptorami jądrowymi w tkankach reagujących na estrogen. Do tej pory zidentyfikowano dwa receptory estrogenu. Różnią się one proporcjonalnie w zależności od tkanki.

Krążące estrogeny modulują przysadkowe wydzielanie gonadotropin, hormonu luteinizującego (LH) i FSH poprzez mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego. Estrogeny działają w celu zmniejszenia podwyższonego poziomu tych gonadotropin obserwowanego u kobiet po menopauzie.

Farmakodynamika

Brak danych farmakodynamicznych dla PREMARIN.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Skoniugowane estrogeny są rozpuszczalne w wodzie i są wchłaniane z przewodu pokarmowego po uwolnieniu z preparatu leku. Tabletka PREMARIN uwalnia sprzężone estrogeny powoli przez kilka godzin. Tabela 2 podsumowuje średnie parametry farmakokinetyczne dla nieskoniugowanych i sprzężonych estrogenów po podaniu tabletek 1 x 0,625 mg i 1 x 1,25 mg zdrowym kobietom po menopauzie.

Efekt jedzenia: Farmakokinetykę tabletek PREMARIN 0,45 mg i 1,25 mg oceniano po podaniu pojedynczej dawki z wysokotłuszczowym śniadaniem oraz po podaniu na czczo. Cmax i AUC estrogenów zmieniły się o około 3-13%. Zmiany Cmax i AUC nie są uważane za klinicznie znaczące, dlatego PREMARIN można przyjmować niezależnie od posiłków.

TABELA 2: PARAMETRY FARMAKOKINETYCZNE DLA PREMARIN

Dystrybucja

Rozkład estrogenów egzogennych jest podobny do estrogenów endogennych. Estrogeny są szeroko rozpowszechnione w organizmie i na ogół znajdują się w wyższych stężeniach w narządach docelowych hormonów płciowych. Estrogeny krążą we krwi w dużej mierze związane z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) i albuminą.

Metabolizm

Estrogeny egzogenne są metabolizowane w taki sam sposób jak estrogeny endogenne. Krążące estrogeny istnieją w dynamicznej równowadze przemian metabolicznych. Te przemiany zachodzą głównie w wątrobie. Estradiol jest odwracalnie przekształcany w estron i oba mogą być przekształcane w estriol, który jest głównym metabolitem wydalanym z moczem. Estrogeny podlegają również recyrkulacji jelitowo-wątrobowej poprzez sprzęganie z siarczanami i glukuronidami w wątrobie, wydzielanie koniugatów z żółcią do jelita oraz hydrolizę w jelicie, a następnie reabsorpcję. U kobiet po menopauzie znaczna część krążących estrogenów występuje w postaci koniugatów siarczanowych, zwłaszcza siarczanu estronu, który służy jako krążący zbiornik do tworzenia bardziej aktywnych estrogenów.

Wydalanie

Estradiol, estron i estriol są wydalane z moczem wraz z koniugatami glukuronidowymi i siarczanowymi.

Używaj w określonych populacjach

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych produktu Premarin w określonych populacjach, w tym u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Studia kliniczne

Wpływ na objawy naczynioruchowe

pierwszym roku badania Health and Osteoporosis, Progestin and Estrogen (HOPE) w sumie 2805 kobiet po menopauzie (średnia wieku 53,3 ± 4,9 lat) zostało losowo przydzielonych do jednej z ośmiu grup otrzymujących placebo lub skoniugowane estrogeny, z lub bez octanu medroksyprogesteronu. Skuteczność w zakresie objawów naczynioruchowych oceniano w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia w podgrupie kobiet z objawami (n = 241), które miały co najmniej siedem uderzeń gorąca o nasileniu umiarkowanym do silnego dziennie lub co najmniej 50 uderzeń gorąca o nasileniu umiarkowanym do silnego w ciągu tygodnia przed randomizacją . Wykazano, że PREMARIN (tabletki 0,3 mg, 0,45 mg i 0,625 mg) był statystycznie lepszy niż placebo w tygodniach 4. i 12. w łagodzeniu zarówno częstości, jak i nasilenia umiarkowanych do ciężkich objawów naczynioruchowych. Tabela 3 przedstawia skorygowaną średnią liczbę uderzeń gorąca w grupach PREMARIN 0,3 mg, 0,45 mg i 0,625 mg oraz placebo podczas początkowego 12-tygodniowego okresu.

Wpływ na atrofię sromu i pochwy

Wyniki wskaźników dojrzewania pochwy w cyklach 6 i 13 wykazały, że różnice w porównaniu z placebo były statystycznie istotne (p

Wpływ na gęstość mineralną kości

Badanie zdrowia i osteoporozy, progestyny i estrogenu (NADZIEJA)

Badanie HOPE było wieloośrodkowym badaniem z podwójnie ślepą próbą, randomizowanym, kontrolowanym placebo/aktywnym lekiem, obejmującym zdrowe kobiety po menopauzie z nienaruszoną macicą. Osoby badane (średni wiek 53,3 ± 4,9 lat) miały średnio 2,3 ± 0,9 lat od menopauzy i przyjmowały jedną tabletkę 600 mg wapnia pierwiastkowego (Caltrate™) dziennie. Badani nie otrzymywali suplementów witaminy D. Byli leczeni PREMARIN 0,625 mg, 0,45 mg, 0,3 mg lub placebo. Zapobieganie utracie masy kostnej oceniano przez pomiar gęstości mineralnej kości (BMD), głównie w odcinku lędźwiowym odcinka lędźwiowego przednio-tylnego (L2 do L4). W drugiej kolejności przeanalizowano również pomiary BMD całego ciała, szyjki kości udowej i krętarza. Osteokalcynę w surowicy, wapń w moczu i Ntelopeptyd zastosowano jako markery obrotu kostnego (BTM) w cyklach 6, 13, 19 i 26.

Przedmioty z zamiarem leczenia

Wszystkie aktywne grupy leczenia wykazały istotne różnice w porównaniu z placebo w każdym z czterech punktów końcowych BMD w cyklach 6, 13, 19 i 26. Średni procent wzrostów w podstawowym pomiarze skuteczności (od L2 do L4 BMD) w końcowej ocenie leczenia ( cykl 26 dla tych, którzy ukończyli i ostatnią dostępną ocenę dla tych, którzy przerwali wcześnie) wynosiły 2,46 procent dla 0,625 mg, 2,26 procent dla 0,45 mg i 1,13% dla 0,3 mg. Grupa placebo wykazała średni procent spadku od wartości wyjściowej przy końcowej ocenie 2,45 procent.

Wyniki te pokazują, że niższe dawki PREMARIN były skuteczne w zwiększaniu BMD od L2 do L4 w porównaniu z placebo, a zatem potwierdzają skuteczność niższych dawek.

Analiza pozostałych trzech punktów końcowych BMD wykazała średnie procentowe zmiany od wartości wyjściowych w krętarzu kości udowej, które były na ogół większe niż te obserwowane dla L2 do L4, oraz zmiany w szyjce kości udowej i całym ciele, które były na ogół mniejsze niż te obserwowane dla L2 do L4. Znaczące różnice między grupami wskazywały, że każda z terapii PREMARIN była bardziej skuteczna niż placebo we wszystkich trzech z tych dodatkowych punktów końcowych BMD. W odniesieniu do szyjki kości udowej i całego ciała, wszystkie grupy leczone aktywnie wykazywały średni procentowy wzrost BMD, podczas gdy leczeniu placebo towarzyszył średni procentowy spadek. W przypadku krętarza udowego każda z grup dawek PREMARIN wykazała średni procentowy wzrost, który był znacznie większy niż niewielki wzrost obserwowany w grupie placebo. Procentowe zmiany od wartości wyjściowej do oceny końcowej przedstawiono w Tabeli 4.

TABELA 4: PROCENTOWA ZMIANA GĘSTOŚCI MINERALNEJ KOŚCI: PORÓWNANIE MIĘDZY GRUPAMI AKTYWNYMI I PLACEBO W POPULACJI ZAMIENNEJ DO LECZENIA, LOCF

Rysunek 1 przedstawia skumulowany odsetek pacjentów ze zmianami od wartości wyjściowej równymi lub większymi niż wartość pokazana na osi x.

Rysunek 1: SKUMULOWANY PROCENT OSÓB ZE ZMIANAMI OD WYJŚCIA W KRĘGOSIEGU BMD O PODANEJ WIELKOŚCI LUB WIĘKSZE W GRUPACH PREMARIN® I PLACEBO

Średnie procentowe zmiany od wartości początkowej w BMD od L2 do L4 dla kobiet, które ukończyły badanie gęstości kości, przedstawiono za pomocą słupków błędu standardowego według grup leczenia na Ryc. 2. Istotne różnice między każdą z grup dawkowania PREMARIN i placebo stwierdzono w cyklach 6, 13 , 19 i 26.

Rysunek 2: PROCENTOWA ZMIANA ŚREDNIEJ (SE) W ODNIESIENIU DO LINII BAZOWEJ W KAŻDYM CYKLU BMD BMD: PRZEDMIOTY UZUPEŁNIAJĄCE W GRUPACH PREMARIN I PLACEBO

Markery obrotu kostnego, osteokalcyna w surowicy i N-telopeptyd w moczu, znacznie się zmniejszyły (p

Wpływ na hipogonadyzm u kobiet

badaniach klinicznych dotyczących opóźnionego dojrzewania płciowego spowodowanego hipogonadyzmem kobiet, rozwój piersi był indukowany przez dawki tak niskie, jak 0,15 mg. Dawkę można stopniowo zwiększać w odstępach od 6 do 12 miesięcy, w zależności od potrzeb, aby osiągnąć odpowiedni postęp wieku kostnego i ostateczne zamknięcie nasad kości. Badania kliniczne sugerują, że dawki 0,15 mg, 0,3 mg i 0,6 mg są związane ze średnimi stosunkami postępu wieku kostnego do chronologicznej progresji wieku (BA/CA) odpowiednio 1,1, 1,5 i 2,1. (PREMARIN w dawce 0,15 mg nie jest dostępny w sprzedaży). Dostępne dane sugerują, że przewlekłe dawkowanie 0,625 mg jest wystarczające do wywołania sztucznych cyklicznych miesiączek za pomocą sekwencyjnego leczenia progestagenami i utrzymania gęstości mineralnej kości po osiągnięciu dojrzałości szkieletu.

Badania inicjatywy na rzecz zdrowia kobiet

Do WHI włączono około 27 000, w większości zdrowych kobiet po menopauzie, w dwóch badaniach cząstkowych w celu oceny ryzyka i korzyści codziennego stosowania doustnego CE (0,625 mg) – samego lub w połączeniu z MPA (2,5 mg) w porównaniu z placebo w zapobieganiu niektórym chorobom przewlekłym. Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość występowania CHD (definiowanej jako MI niezakończony zgonem, niemy MI i zgon z powodu CHD), z inwazyjnym rakiem piersi jako pierwszorzędowym niepożądanym punktem końcowym. „Wskaźnik globalny” obejmował najwcześniejsze wystąpienie CHD, inwazyjnego raka piersi, udaru mózgu, PE, raka endometrium (tylko w podbadaniu CE plus MPA), raka jelita grubego, złamania szyjki kości udowej lub zgonu z innych przyczyn. Te badania cząstkowe nie oceniały wpływu samego CE lub CE z MPA na objawy menopauzy.

Podbadanie WHI dla samego estrogenu

Podgrupa badania WHI dotyczącego samego estrogenu została wcześnie przerwana, ponieważ zaobserwowano zwiększone ryzyko udaru mózgu i uznano, że nie można uzyskać dalszych informacji dotyczących ryzyka i korzyści stosowania samego estrogenu w uprzednio określonych pierwszorzędowych punktach końcowych.

Wyniki badania cząstkowego dotyczącego samych estrogenów, które obejmowało 10 739 kobiet (średnia 63 lata, zakres od 50 do 79; 75,3 procent rasy białej, 15,1 procent czarnej, 6,1 procent latynoskiej, 3,6 procent innej) po średnim okresie obserwacji wynoszącym 7,1 roku, przedstawiono w tabeli 5.

TABELA 5: RYZYKO WZGLĘDNE I BEZWZGLĘDNE W PODBADANIU WHIa WYŁĄCZNIE Z ESTROGENU

przypadku wyników uwzględnionych w „globalnym wskaźniku” WHI, które osiągnęły istotność statystyczną, bezwzględne zwiększenie ryzyka na 10 000 kobieto-lat w grupie leczonej samą CE wyniosło o 12 więcej udarów, podczas gdy bezwzględne zmniejszenie ryzyka na 10 000 kobieto-lat było o 7 mniejsze złamań szyjki kości udowej.9 Bezwzględne nadmierne ryzyko zdarzeń uwzględnionych w „wskaźniku globalnym” było nieistotne 5 zdarzeń na 10 000 kobietolat. Nie było różnicy między grupami pod względem śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny.

W ostatecznych, centralnie ocenianych wynikach podgrupy estrogenów, po średniej obserwacji, nie stwierdzono ogólnej różnicy w przypadku pierwotnych zdarzeń związanych z CHD (zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, niemy zawał mięśnia sercowego i zgon z powodu CHD) oraz częstości występowania inwazyjnego raka piersi u kobiet otrzymujących tylko CE w porównaniu z placebo. 7,1 roku. Patrz Tabela 5.

Centralnie oceniane wyniki dotyczące zdarzeń udarowych w podbadaniu dotyczącym samych estrogenów, po średnim okresie obserwacji wynoszącym 7,1 roku, nie wykazały istotnej różnicy w rozkładzie podtypu lub nasilenia udaru, w tym udarów śmiertelnych, u kobiet otrzymujących tylko CE w porównaniu z placebo. Sam estrogen zwiększał ryzyko udaru niedokrwiennego, a to nadmierne ryzyko występowało we wszystkich przebadanych podgrupach kobiet.10

Moment rozpoczęcia terapii samymi estrogenami w stosunku do początku menopauzy może mieć wpływ na ogólny profil korzyści i ryzyka. Podbadanie WHI z samym estrogenem stratyfikowane według wieku wykazało u kobiet w wieku 50-59 lat nieistotny trend w kierunku zmniejszenia ryzyka CHD [współczynnik ryzyka (HR) 0,63 (95% CI 0,36-1,09)] i ogólnej śmiertelności [HR 0,71 (95% CI 0,46-1,11)].

Podbadanie WHI Estrogen Plus Progestin

Subbadanie WHI estrogen plus progestyna zostało wcześnie przerwane. Zgodnie z ustaloną zasadą zaprzestania leczenia, po średnim okresie obserwacji wynoszącym 5,6 roku leczenia, zwiększone ryzyko inwazyjnego raka piersi i incydentów sercowo-naczyniowych przekroczyło określone korzyści zawarte w „wskaźniku globalnym”. Bezwzględne ryzyko przekroczenia zdarzeń objętych „indeksem globalnym” wynosiło 19 na 10 000 kobietolat.

W przypadku wyników uwzględnionych w „globalnym wskaźniku” WHI, które osiągnęły istotność statystyczną po 5,6 roku obserwacji, bezwzględne zwiększenie ryzyka na 10 000 kobieto-lat w grupie leczonej CE plus MPA wyniosło 7 dodatkowych zdarzeń CHD, 8 więcej udarów mózgu, 10 więcej PE i 8 więcej inwazyjnych raków piersi, podczas gdy bezwzględne zmniejszenie ryzyka na 10 000 kobieto-lat to 6 mniej przypadków raka jelita grubego i 5 mniej złamań szyjki kości udowej.

Wyniki badania podgrupy estrogenu i progestagenu, które obejmowało 16 608 kobiet (średnia 63 lata, zakres od 50 do 79; 83,9 procent rasy białej, 6,8 procent czarnej, 5,4 procent latynoskiej, 3,9 procent inne) przedstawiono w tabeli 6. Wyniki te odzwierciedlają centralnie orzeczonych danych po średnim okresie obserwacji wynoszącym 5,6 roku.

TABELA 6: RYZYKO WZGLĘDNE I BEZWZGLĘDNE WIDOCZNE W PODBADANIACH ESTROGEN PLUS PROGESTIN WHI ŚREDNIO 5,6 LAT Sa,b

Moment rozpoczęcia terapii estrogenowej w stosunku do początku menopauzy może mieć wpływ na ogólny profil korzyści i ryzyka. Podbadanie WHI estrogen plus progestyna stratyfikowane według wieku wykazało u kobiet w wieku 50-59 lat nieistotny trend w kierunku zmniejszenia ryzyka całkowitej śmiertelności [HR 0,69 (95% CI 0,44-1,07)].

Badanie pamięci w ramach inicjatywy dotyczącej zdrowia kobiet

dodatkowym badaniu WHIMS dotyczącym samych estrogenów WHI wzięło udział 2947, w większości zdrowych, po menopauzie, po histerektomii, kobiety w wieku 65-79 lat (45 proc. było w wieku 65-69 lat; 36 proc. miało 70-74 lata; 19 proc. było w wieku 75 lat). i starszych) w celu oceny wpływu codziennego CE (0,625 mg) - samego na częstość występowania prawdopodobnej demencji (pierwotny wynik) w porównaniu z placebo.

Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 5,2 roku względne ryzyko prawdopodobnego otępienia dla samego CE w porównaniu z placebo wyniosło 1,49 (95% CI 0,83-2,66). Bezwzględne ryzyko prawdopodobnej demencji w przypadku samego CE w porównaniu z placebo wynosiło 37 w porównaniu z 25 przypadkami na 10 000 kobieto-lat. Prawdopodobna demencja zdefiniowana w tym badaniu obejmowała chorobę Alzheimera (AD), otępienie naczyniowe (VaD) i typy mieszane (mające cechy zarówno AD, jak i VaD). Najczęstszą klasyfikacją prawdopodobnego otępienia w grupie leczonej i grupie placebo była AD. Ponieważ dodatkowe badanie przeprowadzono u kobiet w wieku 65-79 lat, nie wiadomo, czy wyniki te dotyczą młodszych kobiet po menopauzie [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI , oraz Stosowanie w określonych populacjach ].

Do pomocniczego badania estrogenu i progestagenu WHIMS włączono 4532, w większości zdrowe kobiety po menopauzie w wieku 65 lat i starsze (47% miało 65 do 69 lat; 35% miało 70 do 74 lat; 18% miało 75 lat i starsze). wpływ codziennego CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) na częstość występowania prawdopodobnej demencji (pierwotny wynik) w porównaniu z placebo.

Po średnim okresie obserwacji 4 lat względne ryzyko prawdopodobnego otępienia w przypadku CE plus MPA wyniosło 2,05 (95% CI, 1,21-3,48). Bezwzględne ryzyko prawdopodobnego otępienia po CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) w porównaniu z placebo wyniosło 45 w porównaniu z 22 na 10 000 kobieto-lat. Prawdopodobna demencja zdefiniowana w tym badaniu obejmowała AD, VaD i typy mieszane (mające cechy zarówno AD, jak i VaD). Najczęstszą klasyfikacją prawdopodobnego otępienia zarówno w grupie leczonej, jak i w grupie placebo była AD. Ponieważ dodatkowe badanie przeprowadzono u kobiet w wieku 65-79 lat, nie wiadomo, czy wyniki te dotyczą młodszych kobiet po menopauzie [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI , oraz Stosowanie w określonych populacjach ].

Gdy dane z obu populacji zostały zebrane zgodnie z planem w protokole WHIMS, zgłoszone ogólne względne ryzyko prawdopodobnej demencji wyniosło 1,76 (95% CI 1,19-2,60).

Różnice między grupami stały się widoczne w pierwszym roku leczenia. Nie wiadomo, czy wyniki te dotyczą młodszych kobiet po menopauzie [patrz OSTRZEŻENIA I ŚRODKI , oraz Stosowanie w określonych populacjach ].

BIBLIOGRAFIA

9. Jackson RD i in. Wpływ skoniugowanego końskiego estrogenu na ryzyko złamań i BMD u kobiet po menopauzie z histerektomią: wyniki z randomizowanego badania Inicjatywy Zdrowia Kobiet. J Bone Miner Res. 2006;21:817-828.

10. Hendrix SL i in. Wpływ skoniugowanego końskiego estrogenu na udar mózgu w Inicjatywie Zdrowia Kobiet. Krążenie. 2006; 113: 2425-2434.

INFORMACJA O PACJENCIE

PREMARIN® (prem-uh-rin) (skoniugowany estrogen) Tabletki, USP

Przeczytaj te INFORMACJE DLA PACJENTA, zanim zaczniesz przyjmować PREMARIN i przeczytaj, co otrzymujesz za każdym razem, gdy uzupełniasz receptę PREMARIN. Mogą pojawić się nowe informacje. Informacje te nie zastępują rozmowy z lekarzem o stanie zdrowia lub leczeniu.

Co to jest PREMARIN?

PREMARIN to lek zawierający mieszaninę hormonów estrogenowych.

W jakim celu stosuje się PREMARIN?

PREMARIN stosuje się po menopauzie w celu:

• Zredukuj umiarkowane do silnych uderzeń gorąca Estrogeny to hormony wytwarzane przez kobiece jajniki. Jajniki zwykle przestają wytwarzać estrogeny, gdy kobieta ma od 45 do 55 lat. Ten spadek poziomu estrogenów w organizmie powoduje „zmianę życia” lub menopauzę (koniec miesięcznych miesiączek). Czasami oba jajniki są usuwane podczas operacji, zanim nastąpi naturalna menopauza. Nagły spadek poziomu estrogenów powoduje „menopauzę chirurgiczną”. Kiedy poziom estrogenów zaczyna spadać, niektóre kobiety odczuwają bardzo nieprzyjemne objawy, takie jak uczucie ciepła na twarzy, szyi i klatce piersiowej lub nagłe silne uczucie gorąca i pocenia się („uderzenia gorąca” lub „uderzenia gorąca”). U niektórych kobiet objawy są łagodne i nie będą musiały przyjmować estrogenów. U innych kobiet objawy mogą być bardziej nasilone.
• Leczenie zmian menopauzalnych w pochwie i wokół niej Ty i Twój lekarz powinniście regularnie rozmawiać o tym, czy nadal potrzebujecie leczenia preparatem PREMARIN, aby kontrolować te problemy. Jeśli używasz PREMARIN tylko do leczenia zmian menopauzalnych w pochwie i wokół niej, porozmawiaj z lekarzem o tym, czy lepszy byłby dla Ciebie produkt do stosowania miejscowego dopochwowego.
• Pomóż zmniejszyć szanse na osteoporozę (cienkie, słabe kości) Osteoporoza po menopauzie to ścieńczenie kości, które sprawia, że są one słabsze i łatwiejsze do złamania. Jeśli stosujesz PREMARIN tylko w celu zapobiegania osteoporozie spowodowanej menopauzą, porozmawiaj z lekarzem o tym, czy inne leczenie lub lek bez estrogenów może być dla Ciebie lepszy. Ćwiczenia z obciążeniem, takie jak chodzenie lub bieganie, oraz przyjmowanie suplementów wapnia (1500 mg/dzień wapnia pierwiastkowego) i witaminy D (400-800 IU/dzień) mogą również zmniejszyć ryzyko wystąpienia osteoporozy pomenopauzalnej. Ważne jest, aby porozmawiać o ćwiczeniach i suplementach z lekarzem przed ich rozpoczęciem. Ty i Twój lekarz powinniście regularnie rozmawiać o tym, czy nadal potrzebujecie leczenia preparatem PREMARIN.

PREMARIN służy również do:

• Leczyć niektóre schorzenia u kobiet przed menopauzą, jeśli ich jajniki naturalnie nie wytwarzają wystarczającej ilości estrogenu.
• Złagodzić objawy niektórych nowotworów, które rozprzestrzeniły się w organizmie, u mężczyzn i kobiet

Kto nie powinien brać PREMARIN?

Nie należy stosować leku PREMARIN, jeśli:

• Masz niezwykłe krwawienie z pochwy
• Obecnie masz lub miałeś pewne nowotwory Estrogeny mogą zwiększać ryzyko zachorowania na niektóre rodzaje nowotworów, w tym raka piersi lub macicy. Jeśli masz lub miałeś raka, porozmawiaj ze swoim lekarzem o tym, czy powinieneś stosować PREMARIN.
• Miałeś udar lub zawał serca
• Obecnie masz lub miałeś zakrzepy krwi
• Obecnie masz lub miałeś problemy z wątrobą
• Zdiagnozowano u Ciebie skazę krwotoczną
• Masz alergię na PREMARIN lub którykolwiek z jego składników Lista składników PREMARIN znajduje się na końcu tej ulotki.
• Pomyśl, że możesz być w ciąży

Powiedz swojemu lekarzowi

• Jeśli masz jakiekolwiek nietypowe krwawienie z pochwy Krwawienie z pochwy po menopauzie może być sygnałem ostrzegawczym raka macicy. Twój lekarz powinien sprawdzić wszelkie nietypowe krwawienia z pochwy, aby znaleźć przyczynę.
• O wszystkich twoich problemach medycznych Twój lekarz może potrzebować dokładniejszej kontroli, jeśli masz pewne schorzenia, takie jak astma (świszczący oddech), padaczka (napady padaczkowe), cukrzyca, migrena, endometrioza, toczeń, problemy z sercem, wątrobą, tarczycą, nerkami lub masz wysokie stężenie wapnia we krwi.
• O wszystkich lekach, które bierzesz Obejmuje to leki na receptę i bez recepty, witaminy i suplementy ziołowe. Niektóre leki mogą wpływać na działanie PREMARIN. PREMARIN może również wpływać na działanie innych leków.
• Jeśli planujesz operację lub będziesz leżał na łóżku Może być konieczne przerwanie stosowania leku PREMARIN.
• Jeśli karmisz piersią Hormony zawarte w PREMARIN mogą przenikać do mleka.

Jak powinienem przyjmować PREMARIN?

• Przyjmuj jedną tabletkę PREMARIN o tej samej porze każdego dnia
• Jeśli pominiesz dawkę, zażyj ją tak szybko, jak to możliwe. Jeśli zbliża się pora przyjęcia następnej dawki, pomiń pominiętą dawkę i wróć do normalnego harmonogramu. Nie należy przyjmować 2 dawek jednocześnie.
• Estrogeny należy stosować w najniższej możliwej dawce podczas leczenia tylko tak długo, jak to konieczne. Ty i Twój lekarz powinniście regularnie rozmawiać (na przykład co 3 do 6 miesięcy) na temat przyjmowanej dawki i tego, czy nadal potrzebujecie leczenia preparatem PREMARIN.
• Jeśli zauważysz w stolcu coś, co przypomina tablet, porozmawiaj ze swoim lekarzem.
• Przyjmuj PREMARIN z jedzeniem lub bez.

Jakie są możliwe skutki uboczne PREMARIN?

Skutki uboczne są pogrupowane według tego, jak poważne są i jak często występują podczas leczenia.

Poważne, ale mniej powszechne skutki uboczne to:

• Atak serca
• Uderzenie
• Zakrzepy
• Demencja
• Rak piersi
• Rak wyściółki macicy (macicy)
• Rak jajnika
• Wysokie ciśnienie krwi
• Wysoki poziom cukru we krwi
• Choroba pęcherzyka żółciowego
• Problemy z wątrobą
• Powiększenie łagodnych guzów macicy („włókniaki”)
• Ciężkie reakcje alergiczne

Zadzwoń do swojego lekarza natychmiast, jeśli wystąpi którykolwiek z poniższych znaków ostrzegawczych lub jakichkolwiek innych nietypowych objawów, które Cię niepokoją:

• Nowe guzki piersi
• Niezwykłe krwawienie z pochwy
• Zmiany w widzeniu lub mowie
• Nagłe nowe silne bóle głowy
• Silne bóle w klatce piersiowej lub nogach z dusznością lub bez, osłabieniem i zmęczeniem
• Opuchnięte usta, język i twarz

Mniej poważne, ale częste działania niepożądane obejmują:

• Ból głowy
• Ból biustu
• Nieregularne krwawienia lub plamienia z pochwy
• Skurcze/wzdęcia żołądka/brzucha
• Nudności i wymioty
• Wypadanie włosów
• Zatrzymanie płynów
• Drożdżyca pochwy

To nie wszystkie możliwe skutki uboczne PREMARIN. Aby uzyskać więcej informacji, poproś swojego lekarza lub farmaceutę o poradę na temat skutków ubocznych. Możesz zgłosić skutki uboczne do FDA pod numerem 1-800-FDA-1088.

Co mogę zrobić, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia poważnych skutków ubocznych związanych z PREMARIN?

• Regularnie rozmawiaj z lekarzem o tym, czy powinieneś kontynuować przyjmowanie PREMARIN
• Jeśli masz macicę, porozmawiaj ze swoim lekarzem o tym, czy dodatek progestagenu jest dla Ciebie odpowiedni. Dodanie progestyny jest ogólnie zalecane u kobiet z macicą w celu zmniejszenia ryzyka zachorowania na raka macicy.
• Natychmiast skontaktuj się z lekarzem, jeśli wystąpi krwawienie z pochwy podczas przyjmowania leku PREMARIN
• Co roku poddawaj się badaniu miednicy, badaniu piersi i mammografii (prześwietleniu piersi), chyba że Twój lekarz powie Ci coś innego. Jeśli członkowie Twojej rodziny mieli raka piersi lub jeśli kiedykolwiek miałeś guzki piersi lub nieprawidłową mammografię, możesz potrzebować częstszych badań piersi.
• Jeśli masz wysokie ciśnienie krwi, wysoki poziom cholesterolu (tłuszcz we krwi), cukrzycę, nadwagę lub palisz tytoń, możesz mieć większe szanse na zachorowanie na serce. Zapytaj swojego dostawcę opieki zdrowotnej o sposoby zmniejszenia ryzyka zachorowania na choroby serca.

Ogólne informacje o bezpiecznym i skutecznym stosowaniu PREMARIN

Czasami przepisuje się leki na schorzenia, które nie są wymienione w ulotkach informacyjnych dla pacjentów. Nie należy przyjmować PREMARIN w stanach, na które nie został przepisany. Nie należy podawać PREMARIN innym osobom, nawet jeśli mają takie same objawy jak ty. Może im to zaszkodzić.

Przechowuj PREMARIN w miejscu niedostępnym dla dzieci

Ta ulotka zawiera podsumowanie najważniejszych informacji o PREMARIN. Jeśli chcesz uzyskać więcej informacji, porozmawiaj ze swoim lekarzem lub farmaceutą.

Jakie są składniki PREMARIN?

PREMARIN zawiera mieszaninę sprzężonych estrogenów, które są mieszaniną siarczanu estronu sodu i siarczanu ekwiliny sodu oraz innych składników, w tym koniugatów siarczanu sodu, 17α-dihydroekwiliny, 17α-estradiolu i 17β-dihydroekwiliny.

Tabletki PREMARIN 0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg, 0,9 mg i 1,25 mg zawierają również następujące składniki nieaktywne: trójzasadowy fosforan wapnia, hydroksypropyloceluloza, celuloza mikrokrystaliczna, celuloza w proszku, hypromeloza, laktoza jednowodna, stearynian magnezu, glikol polietylenowy, sacharoza i dwutlenek tytanu.

Tabletki mają różne moce, a każda tabletka mocy ma inny kolor. Składniki koloru to:

• Tabletka 0,3 mg (kolor zielony): D&C Yellow nr 10 i FD&C Blue nr 2.
• Tabletka 0,45 mg (kolor niebieski): FD&C Blue No. 2.
• Tabletka 0,625 mg (kolor bordowy): FD&C Blue No. 2 i FD&C Red No. 40.
• Tabletka 0,9 mg (kolor biały): D&C Red No. 30 i D&C Red No. 7.
• Tabletka 1,25 mg (żółty): czarny tlenek żelaza, żółty D&C nr 10 i żółty FD&C nr 6. Wygląd tych tabletek jest znakiem towarowym firmy Wyeth LLC.

Przechowywać w kontrolowanej temperaturze pokojowej 20° - 25°C (68° - 77°F).