Imdur 40mg, 20mg, 30mg, 60mg Isosorbide Zastosowanie, skutki uboczne i dawkowanie. Cena w aptece internetowej. Leki generyczne bez recepty.

Co to jest Imdur 30mg i jak się go stosuje?

Imdur 30mg to lek na receptę stosowany w leczeniu objawów bólu w klatce piersiowej (dławicy piersiowej). Imdur 30mg może być stosowany samodzielnie lub z innymi lekami.

Imdur 20mg należy do klasy leków o nazwie Azotany, Angina.

Nie wiadomo, czy Imdur 60mg jest bezpieczny i skuteczny u dzieci.

Jakie są możliwe skutki uboczne Imduru?

Skutki uboczne Imdur obejmują:

• półomdlały,
• szybkie, nieregularne lub bijące bicie serca,
• wysypka,
• swędzący,
• obrzęk twarzy, języka i gardła,
• silne zawroty głowy i
• problemy z oddychaniem

Natychmiast uzyskaj pomoc medyczną, jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych powyżej objawów.

Najczęstsze skutki uboczne Imdur 30mg to:

• ból głowy,
• zawroty głowy,
• zawroty głowy i
• mdłości

Poinformuj lekarza, jeśli wystąpią jakiekolwiek skutki uboczne, które Ci przeszkadzają lub które nie ustępują.

To nie wszystkie możliwe skutki uboczne Imdur. Aby uzyskać więcej informacji, skontaktuj się z lekarzem lub farmaceutą.

Zadzwoń do lekarza, aby uzyskać poradę medyczną na temat skutków ubocznych. Możesz zgłosić skutki uboczne do FDA pod numerem 1-800-FDA-1088.

OPIS

Monoazotan izosorbidu (ISMN), organiczny azotan i główny biologicznie czynny metabolit diazotanu izosorbidu (ISDN), jest środkiem rozszerzającym naczynia krwionośne, który działa zarówno na tętnice, jak i żyły.

Tabletki IMDUR® do podawania doustnego zawierają 30 mg, 60 mg lub 120 mg monoazotanu izosorbidu w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Dodatkowo każda tabletka zawiera następujące składniki nieaktywne: koloidalny dwutlenek krzemu, uwodorniony olej rycynowy, hypromelozę, monohydrat laktozy, stearynian magnezu, celulozę mikrokrystaliczną i talk.

Wzór cząsteczkowy ISMN to C6H9NO6, a masa cząsteczkowa to 191,14. Nazwa chemiczna ISMN to 5-azotan 1,4:3,6-dianhydro-,D-glucytolu; związek ma następujący wzór strukturalny:

ISMN jest białym, krystalicznym, bezwonnym związkiem, który jest stabilny w powietrzu iw roztworze, ma temperaturę topnienia około 90°C i skręcalność optyczną +144° (2% w wodzie, 20°C).

Monoazotan izosorbidu jest łatwo rozpuszczalny w wodzie, etanolu, metanolu, chloroformie, octanie etylu i dichlorometanie.

WSKAZANIA

Tabletki IMDUR są wskazane w zapobieganiu dusznicy bolesnej spowodowanej chorobą wieńcową. Początek działania doustnego monoazotanu izosorbidu nie jest wystarczająco szybki, aby produkt ten był użyteczny w przerwaniu ostrego epizodu dusznicy bolesnej.

DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA

Zalecana dawka początkowa leku IMDUR Tablets to 30 mg (podana jako pojedyncza tabletka 30 mg lub jako 1/2 tabletki 60 mg) lub 60 mg (podana jako pojedyncza tabletka) raz na dobę. Po kilku dniach dawkę można zwiększyć do 120 mg (podawaną jako pojedyncza tabletka 120 mg lub jako dwie tabletki 60 mg) raz na dobę. Rzadko może być wymagane 240 mg. Dobową dawkę leku IMDUR Tabletki należy przyjmować rano po wstaniu z łóżka. Tabletek o przedłużonym uwalnianiu IMDUR nie należy żuć ani kruszyć i należy je połykać razem z połową szklanki płynu. Nie łamać tabletki 30 mg.

JAK DOSTARCZONE

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu IMDUR 30 mg to białe tabletki w kształcie kapsułki z rowkiem dzielącym po jednej stronie i wytłoczonym napisem „IMDUR” po stronie bez rowka dzielącego. Dostarczane są w następujący sposób:

Butelki 100 NDC 0085-1374-01

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu IMDUR 60 mg to białe tabletki w kształcie kapsułki z linią podziału po jednej stronie i wytłoczonym napisem „IMDUR” po stronie bez rowka dzielącego. Są one dostarczane w następujący sposób:

Butelki 100 NDC 0085-2028-01

IMDUR 30 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu 120 mg to białe tabletki w kształcie kapsułki z wytłoczonym napisem „IMDUR” po jednej stronie i „120” po drugiej stronie. Dostarczane są w następujący sposób:

Butelki 100 NDC 0085-0091-01

Przechowywać w kontrolowanej temperaturze pokojowej 20°-25°C (68°-77°F) [Patrz USP].

Producent: Kremers urban Pharmaceuticals inc, seymour,IN47274,USA. Poprawiono: grudzień 2010 r.

SKUTKI UBOCZNE

Poniższa tabela przedstawia częstość zdarzeń niepożądanych, które wystąpiły u >5% pacjentów w trzech kontrolowanych placebo badaniach w Ameryce Północnej, w których pacjenci w grupie aktywnego leczenia otrzymywali 30 mg, 60 mg, 120 mg lub 240 mg izosorbidu. monoazotan w postaci tabletek IMDUR 60 mg raz na dobę. W nawiasach ta sama tabela przedstawia częstość, z jaką te zdarzenia niepożądane były związane z przerwaniem leczenia. W sumie 8% pacjentów, którzy otrzymali 30 mg, 60 mg, 120 mg lub 240 mg monoazotanu izosorbidu w trzech kontrolowanych placebo badaniach w Ameryce Północnej, przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych. Większość z nich przerwano z powodu bólu głowy. Zawroty głowy rzadko były związane z wycofaniem się z tych badań. Ponieważ ból głowy wydaje się być działaniem niepożądanym zależnym od dawki i ma tendencję do ustępowania wraz z kontynuacją leczenia, zaleca się rozpoczęcie leczenia IMDUR małymi dawkami przez kilka dni przed zwiększeniem do pożądanego poziomu.

CZĘSTOTLIWOŚĆ I NIEPOŻĄDANE ZDARZENIA (WYCOFANE) *

Ponadto trzy badania w Ameryce Północnej zostały połączone z 11 badaniami kontrolowanymi przeprowadzonymi w Europie. W 14 kontrolowanych badaniach łącznie 711 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy IMDUR Tabletki. Kiedy analizowano zbiorcze dane, bóle głowy i zawroty głowy były jedynymi zdarzeniami niepożądanymi zgłoszonymi przez >5% pacjentów. Inne zdarzenia niepożądane, każde zgłaszane przez ≤5% narażonych pacjentów, a w wielu przypadkach niepewnego związku z leczeniem farmakologicznym, to:

Zaburzenia autonomicznego układu nerwowego : Suchość w ustach, uderzenia gorąca.

Ciało jako całość : Astenia, ból pleców, ból w klatce piersiowej, obrzęk, zmęczenie, gorączka, objawy grypopodobne, złe samopoczucie, dreszcze.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe, ogólne : Niewydolność serca, nadciśnienie, niedociśnienie.

Zaburzenia ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego : Zawroty głowy, ból głowy, niedoczulica, migrena, zapalenie nerwu, niedowład, parestezje, opadanie powiek, drżenie, zawroty głowy.

Zaburzenia układu pokarmowego Ból brzucha, zaparcia, biegunka, niestrawność, wzdęcia, wrzody żołądka, zapalenie żołądka, zapalenie języka, krwotoczny wrzód żołądka, hemoroidy, luźne stolce, smoliste stolce, nudności, wymioty.

Zaburzenia słuchu i przedsionka : Ból ucha, szum w uszach, perforacja błony bębenkowej.

Zaburzenia tętna i rytmu : Arytmia, arytmia przedsionkowa, migotanie przedsionków, bradykardia, blok odnogi pęczka Hisa, dodatkowe skurcze, kołatanie serca, tachykardia, częstoskurcz komorowy.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych : wzrost SGOT, wzrost SGPT.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania : Hiperurykemia, hipokaliemia.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego : Ból stawów, zamrożony bark, osłabienie mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśni, zapalenie mięśni, choroba ścięgna, kręcz szyi.

Zaburzenia mięśniowo-, endo-, osierdziowe i zastawkowe : Zaostrzenie dławicy piersiowej, szmer serca, nieprawidłowe tonacje serca, zawał mięśnia sercowego, nieprawidłowości załamka Q.

Zaburzenia płytek krwi, krwawienia i krzepnięcia : plamica, małopłytkowość.

Zaburzenia psychiczne Lęk, zaburzenia koncentracji, splątanie, obniżone libido, depresja, impotencja, bezsenność, nerwowość, paroniria, senność.

Zaburzenia krwinek czerwonych : Niedokrwistość hipochromiczna.

Zaburzenia układu rozrodczego u kobiet : Zanikowe zapalenie pochwy, ból piersi.

Zaburzenia mechanizmu oporowego : Infekcja bakteryjna, moniliaza, infekcja wirusowa.

Zaburzenia układu oddechowego : Zapalenie oskrzeli, skurcz oskrzeli, kaszel, duszność, zwiększona plwocina, przekrwienie błony śluzowej nosa, zapalenie gardła, zapalenie płuc, nacieki w płucach, rzężenia, nieżyt nosa, zapalenie zatok.

Zaburzenia skóry i przydatków Trądzik, nieprawidłowa struktura włosów, zwiększone pocenie się, świąd, wysypka, guzki skórne.

Zaburzenia układu moczowego : Wielomocz, kamień nerkowy, infekcja dróg moczowych.

Zaburzenia naczyniowe (pozasercowe) : Zaczerwienienie, chromanie przestankowe, owrzodzenie nóg, żylaki.

Zaburzenia widzenia : Zapalenie spojówek, światłowstręt, zaburzenia widzenia.

Ponadto podczas wprowadzania do obrotu monoazotanu izosorbidu zgłoszono następujące spontaniczne zdarzenie niepożądane: omdlenie.

INTERAKCJE Z LEKAMI

Rozszerzające naczynia działanie monoazotanu izosorbidu może sumować się z działaniem innych leków rozszerzających naczynia. W szczególności stwierdzono, że alkohol wykazuje addytywne działanie tej odmiany.

W przypadku jednoczesnego stosowania blokerów kanału wapniowego i azotanów organicznych zgłaszano wyraźne objawowe niedociśnienie ortostatyczne. Może być konieczne dostosowanie dawki obu klas środków.

Interakcje leków/testów laboratoryjnych

Azotany i azotyny mogą zakłócać reakcję barwną Zlatkis-Żak, powodując fałszywie niskie odczyty w oznaczeniach cholesterolu w surowicy.

OSTRZEŻENIA

Wzmocnienie działania rozszerzającego naczynia IMDUR przez syldenafil może spowodować ciężkie niedociśnienie. Nie badano przebiegu czasowego i zależności od dawki tej interakcji. Nie badano odpowiedniego leczenia podtrzymującego, ale rozsądne wydaje się traktowanie tego jako przedawkowania azotanów, z uniesieniem kończyn i zwiększeniem objętości centralnej.

Korzyści ze stosowania ISMN u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego lub zastoinową niewydolnością serca nie zostały ustalone; ponieważ działanie monoazotanu izosorbidu jest trudne do szybkiego zakończenia, lek ten nie jest zalecany w tych warunkach.

Jeśli w takich stanach stosuje się monoazotan izosorbidu, należy uważnie monitorować stan kliniczny lub hemodynamiczny, aby uniknąć ryzyka niedociśnienia i tachykardii.

ŚRODKI OSTROŻNOŚCI

Ogólny

Ciężkie niedociśnienie, szczególnie przy postawie wyprostowanej, może wystąpić nawet po podaniu małych dawek monoazotanu izosorbidu. Dlatego lek ten należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy mogą mieć odwodnienie lub którzy z jakiegokolwiek powodu mają już niedociśnienie. Niedociśnieniu wywołanemu monoazotanem izosorbidu może towarzyszyć paradoksalna bradykardia i nasilona dusznica bolesna.

Terapia azotanami może zaostrzyć dusznicę bolesną spowodowaną kardiomiopatią przerostową.

U pracowników przemysłowych, którzy byli długotrwale narażeni na nieznane (przypuszczalnie wysokie) dawki azotanów organicznych, wyraźnie występuje tolerancja. Ból w klatce piersiowej, ostry zawał mięśnia sercowego, a nawet nagły zgon wystąpiły podczas czasowego odstawienia azotanów od tych pracowników, co wskazuje na istnienie rzeczywistego uzależnienia fizycznego. Znaczenie tych obserwacji dla rutynowego, klinicznego stosowania doustnego monoazotanu izosorbidu nie jest znane.

rakotwórczość, mutageneza, upośledzenie płodności

Nie zaobserwowano dowodów na działanie rakotwórcze u szczurów narażonych na monoazotan izosorbidu w diecie w dawkach do 900 mg/kg/dobę przez pierwsze 6 miesięcy i 500 mg/kg/dobę przez pozostały czas trwania badania, w którym podawano dawki samcom przez okres do 121 tygodni, a samicom podawano do 137 tygodni. Nie zaobserwowano dowodów na działanie rakotwórcze u myszy narażonych na monoazotan izosorbidu w diecie przez okres do 104 tygodni w dawkach do 900 mg/kg/dobę.

Monoazotan izosorbidu nie powodował mutacji genów (test Amesa, test chłoniaka myszy) ani aberracji chromosomowych (testy na ludzkich limfocytach i mysich testach mikrojądrowych) w biologicznie istotnych stężeniach.

Nie zaobserwowano wpływu na płodność w badaniu, w którym samcom i samicom szczurów podawano dawki do 750 mg/kg/dobę na początku, samcom 9 tygodni przed kryciem, a samicom 2 tygodnie przed kryciem.

Ciąża

Efekty teratogenne

Ciąża Kategoria B

badaniach zaprojektowanych w celu wykrycia wpływu monoazotanu izosorbidu na rozwój zarodka i płodu, dawki do 240 lub 248 mg/kg mc./dobę podawane ciężarnym szczurom i królikom nie były związane z dowodami takiego działania. Te dawki zwierzęce są około 100 razy większe od maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka (120 mg dla kobiety o wadze 50 kg), gdy porównanie jest oparte na masie ciała; gdy porównanie opiera się na powierzchni ciała, dawka dla szczura jest około 17 razy większa od dawki dla człowieka, a dawka dla królika jest około 38 razy większa od dawki dla człowieka. Nie ma jednak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Ponieważ badania na zwierzętach dotyczące reprodukcji nie zawsze pozwalają przewidzieć odpowiedź u ludzi, IMDUR Tabletki należy stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy jest to bezwzględnie konieczne.

Efekty nieteratogenne

Przeżycie i rozwój noworodków oraz częstość martwych urodzeń były niekorzystnie zaburzone, gdy ciężarnym samicom szczurów podawano doustnie dawki 750 (ale nie 300) mg monoazotanu izosorbidu/kg/dobę w późnym okresie ciąży i laktacji. Dawka ta (około 312-krotność dawki dla człowieka, gdy porównanie opiera się na masie ciała i 54-krotność dawki dla człowieka, gdy porównanie opiera się na powierzchni ciała) była związana ze spadkiem przyrostu masy ciała matki i aktywności ruchowej oraz dowodami upośledzenia laktacji.

Matki karmiące

Nie wiadomo, czy lek ten przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ wiele leków przenika do mleka ludzkiego, należy zachować ostrożność podając ISMN karmiącej matce.

Zastosowanie pediatryczne

Bezpieczeństwo i skuteczność ISMN u pacjentów pediatrycznych nie zostały ustalone.

Zastosowanie geriatryczne

Badania kliniczne preparatu IMDUR w tabletkach 60 mg nie zawierały wystarczających informacji na temat pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby określić, czy reagują oni inaczej niż pacjenci młodsi. Inne zgłoszone doświadczenia kliniczne dotyczące IMDUR 20 mg nie wykazały różnic w odpowiedzi pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku i młodszymi. Doświadczenie kliniczne dotyczące azotanów organicznych opisane w piśmiennictwie wykazało możliwość wystąpienia ciężkiego niedociśnienia i zwiększonej wrażliwości na azotany u osób starszych. Ogólnie rzecz biorąc, dobór dawki u pacjentów w podeszłym wieku powinien być ostrożny, zwykle zaczynając od dolnej granicy zakresu dawkowania, co odzwierciedla większą częstość pogorszenia czynności wątroby, nerek lub serca oraz współistniejących chorób lub innych leków.

Pacjenci w podeszłym wieku mogą mieć zmniejszoną czynność baroreceptorów i mogą rozwinąć się ciężkie niedociśnienie ortostatyczne, gdy stosowane są leki rozszerzające naczynia krwionośne. Dlatego IMDUR 60 mg należy stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku, którzy mogą być odwodnieni, przyjmujący wiele leków lub którzy z jakiegoś powodu mają już niedociśnienie. Niedociśnieniu wywołanemu monoazotanem izosorbidu może towarzyszyć paradoksalna bradykardia i nasilona dusznica bolesna.

Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na niedociśnienie i mogą być narażeni na większe ryzyko upadku przy terapeutycznych dawkach nitrogliceryny.

Terapia azotanami może zaostrzyć dusznicę bolesną spowodowaną kardiomiopatią przerostową, szczególnie u osób starszych.

PRZEDAWKOWAĆ

Efekty hemodynamiczne

Złe skutki przedawkowania monoazotanu izosorbidu są na ogół wynikiem zdolności monoazotanu izosorbidu do wywoływania rozszerzenia naczyń krwionośnych, gromadzenia się naczyń żylnych, zmniejszenia pojemności minutowej serca i niedociśnienia. Te zmiany hemodynamiczne mogą mieć objawy protean, w tym zwiększone ciśnienie śródczaszkowe, z dowolnym lub wszystkimi uporczywymi pulsującymi bólami głowy, splątaniem i umiarkowaną gorączką; zawroty głowy, kołatanie serca; zaburzenia widzenia; nudności i wymioty (prawdopodobnie z kolką, a nawet krwawą biegunką); omdlenie (zwłaszcza w postawie wyprostowanej); głód powietrza i duszność, a następnie zmniejszony wysiłek wentylacyjny; pocenie się, ze skórą zaczerwienioną lub zimną i wilgotną; blok serca i bradykardia; paraliż; śpiączka; drgawki i śmierć.

Laboratoryjne oznaczenia stężenia monoazotanu izosorbidu i jego metabolitów w surowicy nie są powszechnie dostępne, a takie oznaczenia w żadnym wypadku nie mają ustalonej roli w postępowaniu w przypadku przedawkowania monoazotanu izosorbidu.

Brak danych sugerujących, jaka dawka monoazotanu izosorbidu może zagrażać życiu u ludzi. U szczurów i myszy obserwuje się znaczną śmiertelność przy dawkach odpowiednio 2000 mg/kg i 3000 mg/kg.

Brak dostępnych danych sugerujących manewry fizjologiczne (np. manewry mające na celu zmianę pH moczu), które mogłyby przyspieszyć eliminację monoazotanu izosorbidu. W szczególności wiadomo, że dializa jest nieskuteczna w usuwaniu monoazotanu izosorbidu z organizmu.

Nie jest znany żaden specyficzny antagonista działania rozszerzającego naczynia monoazotanu izosorbidu i brak interwencji Nie jest znany specyficzny antagonista działania rozszerzającego naczynia monoazotanu izosorbidu i nie przeprowadzono kontrolowanych badań dotyczących leczenia przedawkowania monoazotanu izosorbidu. Ponieważ niedociśnienie związane z przedawkowaniem monoazotanu izosorbidu jest wynikiem rozszerzenia żył i hipowolemii tętniczej, rozważne leczenie w tej sytuacji powinno być ukierunkowane na zwiększenie objętości płynu ośrodkowego. Bierne uniesienie nóg pacjenta może być wystarczające, ale może być również konieczny dożylny wlew soli fizjologicznej lub podobnego płynu.

Stosowanie epinefryny lub innych środków zwężających naczynia tętnicze w takim przypadku prawdopodobnie wyrządzi więcej szkody niż pożytku.

pacjentów z chorobami nerek lub zastoinową niewydolnością serca terapia powodująca zwiększenie objętości centralnej nie jest pozbawiona zagrożenia. Leczenie przedawkowania monoazotanu izosorbidu u tych pacjentów może być subtelne i trudne i może wymagać inwazyjnego monitorowania.

Methemoglobinemia

pacjentów otrzymujących inne organiczne azotany zgłaszano występowanie methemoglobinemii, która prawdopodobnie może również wystąpić jako efekt uboczny monoazotanu izosorbidu. Z pewnością jony azotanowe uwolnione podczas metabolizmu monoazotanu izosorbidu mogą utleniać hemoglobinę do methemoglobiny. Jednak nawet u pacjentów całkowicie bez aktywności cytochromu b reduktazy, a nawet zakładając, że ugrupowanie azotanowe monoazotanu izosorbidu jest ilościowo stosowane do utleniania hemoglobiny, należy wymagać około 2 mg/kg monoazotanu izosorbidu, zanim którykolwiek z tych pacjentów ujawni się klinicznie istotny ( ≥10%) methemoglobinemia. U pacjentów z prawidłową funkcją reduktazy znaczna produkcja methemoglobiny powinna wymagać jeszcze większych dawek monoazotanu izosorbidu. W jednym badaniu, w którym 36 pacjentów otrzymywało 2-4 tygodnie ciągłej terapii nitrogliceryną w dawce 3,1 do 4,4 mg/godz. (co odpowiada całkowitej podanej dawce jonów azotanowych 7,8-11,1 mg monoazotanu izosorbidu na godzinę), średni poziom methemoglobiny zmierzona wynosiła 0,2%; było to porównywalne z obserwowanym u równoległych pacjentów, którzy otrzymywali placebo.

Pomimo tych obserwacji istnieją doniesienia o przypadkach znacznej methemoglobinemii w związku z umiarkowanym przedawkowaniem azotanów organicznych. Żaden z dotkniętych chorobą pacjentów nie był uważany za wyjątkowo podatny.

Poziomy methemoglobiny są dostępne w większości laboratoriów klinicznych. Rozpoznanie należy podejrzewać u pacjentów, u których występują objawy upośledzenia dostarczania tlenu pomimo odpowiedniego rzutu serca i odpowiedniego pO2 w tętnicach. Klasycznie, krew methemoglobinemiczna jest opisana jako czekoladowo-brązowa bez zmiany koloru pod wpływem powietrza. W przypadku rozpoznania methemoglobinemii leczeniem z wyboru jest błękit metylenowy w dawce 1-2 mg/kg dożylnie.

PRZECIWWSKAZANIA

Tabletki IMDUR 20 mg są przeciwwskazane u pacjentów, u których wystąpiła nadwrażliwość lub reakcje idiosynkratyczne na inne azotany lub azotyny.

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanizm akcji

Produkt IMDUR jest doustną postacią o przedłużonym uwalnianiu ISMN, głównego aktywnego metabolitu diazotanu izosorbidu; większość aktywności klinicznej dwuazotanu można przypisać monoazotanowi.

Głównym działaniem farmakologicznym ISMN i ogólnie wszystkich azotanów organicznych jest rozluźnienie mięśni gładkich naczyń, powodujące rozszerzenie tętnic i żył obwodowych, zwłaszcza tych ostatnich. Rozszerzenie żył sprzyja obwodowemu gromadzeniu się krwi, zmniejsza powrót żylny do serca, zmniejszając w ten sposób ciśnienie końcoworozkurczowe lewej komory i ciśnienie zaklinowania w kapilarach płucnych (obciążenie wstępne). Relaksacja tętniczek zmniejsza ogólnoustrojowy opór naczyniowy, skurczowe ciśnienie tętnicze i średnie ciśnienie tętnicze (obciążenie następcze). Występuje również rozszerzenie tętnic wieńcowych. Względne znaczenie zmniejszenia obciążenia wstępnego, zmniejszenia obciążenia następczego i rozszerzenia naczyń wieńcowych pozostaje nieokreślone.

Farmakodynamika

Schematy dawkowania dla większości przewlekle stosowanych leków mają na celu zapewnienie stężeń w osoczu, które są stale wyższe niż minimalne stężenie skuteczne. Ta strategia jest nieodpowiednia dla azotanów organicznych. W kilku dobrze kontrolowanych badaniach klinicznych wykorzystano testy wysiłkowe do oceny skuteczności przeciwdławicowej stale podawanych azotanów. W znacznej większości tych badań środki czynne były nie do odróżnienia od placebo po 24 godzinach (lub mniej) ciągłej terapii. Próby przezwyciężenia tolerancji przez eskalację dawki, nawet do dawek znacznie przekraczających te stosowane doraźnie, konsekwentnie kończą się niepowodzeniem. Dopiero po kilkugodzinnej nieobecności azotanów w organizmie przywrócono ich działanie przeciwdławicowe. Tabletki IMDUR, podczas długotrwałego stosowania przez 42 dni w dawce 120 mg raz na dobę, nadal poprawiały wydolność wysiłkową po 4 godzinach i 12 godzinach po podaniu, ale jego działanie (chociaż lepsze niż placebo) jest mniejsze lub w najlepszym razie równe efekty pierwszej dawki 60 mg.

Farmakokinetyka i metabolizm

Po podaniu doustnym ISMN w postaci roztworu lub tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, maksymalne stężenie ISMN w osoczu osiągane jest w ciągu 30 do 60 minut, przy bezwzględnej biodostępności około 100%. Po podaniu dożylnym ISMN jest dystrybuowany do całej wody w organizmie w ciągu około 9 minut z objętością dystrybucji około 0,6-0,7 l/kg. Monoazotan izosorbidu wiąże się w około 5% z białkami osocza ludzkiego i jest dystrybuowany do krwinek i śliny. Monoazotan izosorbidu jest metabolizowany głównie przez wątrobę, ale w przeciwieństwie do doustnego diazotanu izosorbidu nie podlega metabolizmowi pierwszego przejścia. Monoazotan izosorbidu jest usuwany przez denitrację do izosorbidu i glukuronidację w postaci monoazotanu, przy czym 96% podanej dawki jest wydalane z moczem w ciągu 5 dni, a tylko około 1% wydalane z kałem. W moczu wykryto co najmniej sześć różnych związków, przy czym około 2% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej i co najmniej pięć metabolitów. Metabolity nie są aktywne farmakologicznie. Klirens nerkowy stanowi tylko około 4% całkowitego klirensu organizmu. Średni okres półtrwania ISMN w osoczu wynosi około 5 godzin.

Oceniono dyspozycję ISMN u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek, marskością wątroby lub dysfunkcją serca i stwierdzono, że jest ona podobna do obserwowanej u osób zdrowych. Okres półtrwania ISMN w fazie eliminacji nie był wydłużony i nie stwierdzono kumulacji leku u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek po wielokrotnym podaniu doustnym.

Farmakokinetykę i (lub) biodostępność produktu leczniczego IMDUR w tabletkach 40 mg badano zarówno u zdrowych ochotników, jak iu pacjentów po jednorazowym i wielokrotnym podaniu. Dane z tych badań sugerują, że farmakokinetyka ISMN podawanego w postaci tabletek IMDUR jest podobna u zdrowych ochotników i pacjentów z dusznicą bolesną. W badaniach z zastosowaniem pojedynczej i wielokrotnej dawki farmakokinetyka ISMN była proporcjonalna do dawki w zakresie od 30 mg do 240 mg.

badaniu z wielokrotnymi dawkami oceniano wpływ wieku na profil farmakokinetyczny IMDUR 60 mg i 120 mg (2 × 60 mg) u pacjentów w wieku ≥45 lat. Wyniki tego badania wskazują, że nie ma istotnych różnic w żadnej ze zmiennych farmakokinetycznych ISMN między osobami starszymi (≥65 lat) i młodszymi (45–64 lata) dla dawki IMDUR 60 mg. Podawanie tabletek IMDUR 120 mg (2 x tabletki 60 mg co 24 godziny przez 7 dni) powodowało proporcjonalny do dawki wzrost Cmax i AUC, bez zmian Tmax lub końcowego okresu półtrwania. Starsza grupa (65-74 lata) wykazała o 30% mniejszy pozorny klirens po podaniu doustnym (Cl/F) po wyższej dawce, tj. 120 mg, w porównaniu z młodszą grupą (45-64 lata); Cl/F nie różnił się między dwiema grupami stosującymi schemat 60 mg. Podczas gdy Cl/F było niezależne od dawki w młodszej grupie, starsza grupa wykazała nieco niższy Cl/F po schemacie 120 mg w porównaniu do schematu 60 mg. Różnice między obiema grupami wiekowymi nie były jednak istotne statystycznie. W tym samym badaniu kobiety wykazały niewielkie (15%) zmniejszenie klirensu po zwiększeniu dawki. Kobiety wykazywały wyższe wartości AUC i Cmax w porównaniu z mężczyznami, ale różnice te były spowodowane różnicami w masie ciała między dwiema grupami. Gdy dane zostały przeanalizowane przy użyciu wieku jako zmiennej, wyniki wykazały, że nie było istotnych różnic w żadnej ze zmiennych farmakokinetycznych ISMN między osobami starszymi (≥65 lat) i młodszymi (45-64 lata). Do wyników tego badania należy jednak podchodzić ostrożnie ze względu na małą liczbę badanych w każdej podgrupie wiekowej, a co za tym idzie brak wystarczającej mocy statystycznej.

Poniższa tabela podsumowuje kluczowe parametry farmakokinetyczne ISMN po jednorazowym i wielokrotnym podaniu ISMN w postaci roztworu doustnego lub tabletek IMDUR:

Efekty żywności

Wpływ pokarmu na biodostępność ISMN po podaniu pojedynczej dawki produktu IMDUR tabletki 60 mg oceniano w trzech różnych badaniach obejmujących albo „lekkie” śniadanie, albo wysokokaloryczne, wysokotłuszczowe śniadanie. Wyniki tych badań wskazują, że jednoczesne przyjmowanie pokarmu może zmniejszać szybkość (wzrost Tmax), ale nie zakres (AUC) wchłaniania ISMN.

Badania kliniczne

Kontrolowane badania z zastosowaniem tabletek IMDUR wykazały działanie przeciwdławicowe po ostrym i przewlekłym dawkowaniu. Podawanie tabletek IMDUR 40 mg raz na dobę, przyjmowane wcześnie rano po wstaniu, zapewniało co najmniej 12-godzinne działanie przeciwdławicowe.

równoległym badaniu kontrolowanym placebo podawano 30, 60, 120 i 240 mg produktu IMDUR 60 mg tabletki raz na dobę przez okres do 6 tygodni. Przed randomizacją wszyscy pacjenci ukończyli trwającą od 1 do 3 tygodni fazę placebo z pojedynczą ślepą próbą, aby wykazać reaktywność na azotany i odtwarzalność całkowitego czasu ćwiczeń na bieżni. Testy tolerancji wysiłku z użyciem protokołu Bruce'a przeprowadzono przed iw 4 i 12 godzin po porannej dawce w dniach 1, 7, 14, 28 i 42 okresu podwójnie ślepej próby. IMDUR 60 mg tabletki 30 i 60 mg (tylko dawki oceniane doraźnie) wykazał znaczący wzrost całkowitego czasu na bieżni w stosunku do wartości wyjściowej w porównaniu z placebo po 4 i 12 godzinach po podaniu pierwszej dawki. W dniu 42 dawka 120 i 240 mg produktu leczniczego IMDUR 40 mg w tabletkach wykazała znaczące wydłużenie całkowitego czasu pracy na bieżni w 4 i 12 godzinach po podaniu, ale do dnia 42 dawki 30 i 60 mg nie dały się już odróżnić od placebo. Podczas długotrwałego dawkowania nie obserwowano odbicia w żadnej grupie leczonej produktem IMDUR.

Zbiorcze dane z dwóch innych badań porównujących IMDUR 40 mg tabletki 60 mg raz na dobę, ISDN 30 mg QID i placebo QID u pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową przy użyciu randomizowanego, podwójnie zaślepionego, trójczynnikowego schematu krzyżowego wykazały statystycznie istotny wzrost tolerancji wysiłku razy dla produktu IMDUR w tabletkach 20 mg w porównaniu z placebo w 4., 8. i 12. godzinie oraz dla ISDN w 4. godzinie. Wzrost tolerancji wysiłku w 14. dniu, chociaż statystycznie istotny w porównaniu z placebo, był o połowę mniejszy niż w 1. dniu badania .

INFORMACJA O PACJENCIE

Pacjentów należy poinformować, że skuteczność przeciwdławicową produktu leczniczego IMDUR 60 mg tabletki można utrzymać dzięki starannemu przestrzeganiu zalecanego schematu dawkowania. W przypadku większości pacjentów można to osiągnąć, przyjmując dawkę po wstaniu.

Podobnie jak w przypadku innych azotanów, codzienne bóle głowy czasami towarzyszą leczeniu monoazotanem izosorbidu. U pacjentów, u których występują te bóle głowy, bóle głowy są markerem aktywności leku. Pacjenci powinni oprzeć się pokusie unikania bólów głowy poprzez zmianę schematu leczenia monoazotanem izosorbidu, ponieważ utrata bólu głowy może wiązać się z jednoczesną utratą skuteczności przeciwdławicowej. Aspiryna lub paracetamol często skutecznie łagodzą bóle głowy wywołane monoazotanem izosorbidu bez szkodliwego wpływu na przeciwdławicową skuteczność monoazotanu izosorbidu.

Leczenie monoazotanem izosorbidu może wiązać się z zawrotami głowy podczas stania, zwłaszcza tuż po wstaniu z pozycji leżącej lub siedzącej. Efekt ten może występować częściej u pacjentów, którzy również spożywali alkohol.