Imuran 50mg, 25mg Azathioprine Zastosowanie, skutki uboczne i dawkowanie. Cena w aptece internetowej. Leki generyczne bez recepty.

Co to jest Imuran i jak się go stosuje?

Imuran 25mg jest lekiem na receptę stosowanym w leczeniu objawów reumatoidalnego zapalenia stawów oraz jako profilaktyka odrzucenia przeszczepu. Imuran może być stosowany samodzielnie lub z innymi lekami.

Imuran 25mg należy do klasy leków zwanych DMARDs, immunomodulatory; Leki immunosupresyjne.

Jakie są możliwe skutki uboczne Imuranu?

Imuran 25mg może powodować poważne skutki uboczne, w tym:

• gorączka,
• obrzęk gruczołów,
• bóle,
• nocne poty,
• nie czuję się dobrze,
• blada skóra,
• wysypka,
• łatwe siniaczenie lub krwawienie,
• zimne dłonie i stopy,
• zawroty,
• duszność,
• ból w górnej części brzucha, który może promieniować do ramienia,
• uczucie sytości po zjedzeniu niewielkiej ilości,
• odchudzanie,
• objawy zakażenia (gorączka, dreszcze, osłabienie, objawy grypy, ból gardła, kaszel, ból lub pieczenie podczas oddawania moczu),
• silne nudności,
• wymioty,
• biegunka,
• szybkie bicie serca,
• ciemny mocz i
• zażółcenie skóry lub oczu (żółtaczka)

Natychmiast uzyskaj pomoc medyczną, jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych powyżej objawów.

Najczęstsze skutki uboczne Imuranu 50mg to:

• mdłości,
• biegunka,
• ból brzucha,
• wypadanie włosów i
• wysypka na skórze

Poinformuj lekarza, jeśli wystąpią jakiekolwiek skutki uboczne, które Ci przeszkadzają lub które nie ustępują.

To nie wszystkie możliwe skutki uboczne Imuranu. Aby uzyskać więcej informacji, skontaktuj się z lekarzem lub farmaceutą.

Zadzwoń do lekarza, aby uzyskać poradę medyczną na temat skutków ubocznych. Możesz zgłosić skutki uboczne do FDA pod numerem 1-800-FDA-1088.

OPIS

IMURAN (azatiopryna), immunosupresyjny antymetabolit, jest dostępny w postaci tabletek do podawania doustnego. Każda tabletka z linią podziału zawiera 50 mg azatiopryny i składniki nieaktywne: laktozę, stearynian magnezu, skrobię ziemniaczaną, powidon i kwas stearynowy.

Azatiopryna jest chemicznie 6-[(1-metylo-4-nitro-1H-imidazol-5-ilo)tio]-1H-puryną. Wzór strukturalny azatiopryny to:

Jest to pochodna imidazolilowa 6-merkaptopuryny, a wiele jej efektów biologicznych jest podobnych do działania związku macierzystego.

Azatiopryna jest nierozpuszczalna w wodzie, ale można ją rozpuścić po dodaniu jednego równoważnika molowego zasady. Azatiopryna jest stabilna w roztworze przy pH obojętnym lub kwaśnym, ale hydroliza do merkaptopuryny zachodzi w nadmiarze wodorotlenku sodu (0,1N), zwłaszcza podczas ogrzewania. Konwersja do merkaptopuryny zachodzi również w obecności związków sulfhydrylowych, takich jak cysteina, glutation i siarkowodór.

WSKAZANIA

IMURAN jest wskazany jako środek wspomagający zapobieganie odrzuceniu przeszczepu nerki. Jest również wskazany w leczeniu aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów w celu zmniejszenia oznak i objawów.

Homotransplantacja nerek

IMURAN jest wskazany jako środek wspomagający zapobieganie odrzuceniu przeszczepu nerki. Doświadczenie z ponad 16 000 przeszczepów wskazuje, że 5-letnie przeżycie pacjenta wynosi od 35% do 55%, ale zależy to od dawcy, dopasowania antygenów HLA, przeciwciała przeciwko dawcy lub alloantygenu przeciwko komórkom B oraz innych zmiennych. Wpływ preparatu IMURAN na te zmienne nie był badany w badaniach kontrolowanych.

Reumatyzm

IMURAN jest wskazany w leczeniu czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) w celu zmniejszenia objawów przedmiotowych i podmiotowych. Aspiryna, niesteroidowe leki przeciwzapalne i (lub) glikokortykosteroidy w małych dawkach mogą być kontynuowane podczas leczenia produktem IMURAN. Połączone stosowanie preparatu IMURAN 25 mg z lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD) nie było badane pod kątem dodatkowych korzyści lub nieoczekiwanych działań niepożądanych. Nie zaleca się stosowania preparatu IMURAN z tymi środkami.

DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA

BADANIE TPMT NIE MOŻE ZASTĄPIĆ CAŁKOWITEGO MONITOROWANIA LICZBY KRWI (CBC) U PACJENTÓW OTRZYMUJĄCYCH IMURAN. Genotypowanie lub fenotypowanie TPMT można wykorzystać do identyfikacji pacjentów z brakiem lub zmniejszoną aktywnością TPMT. Pacjenci z niską lub nieobecną aktywnością TPMT są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju ciężkiej, zagrażającej życiu mielotoksyczności po podaniu produktu IMURAN w przypadku podawania konwencjonalnych dawek. Lekarze mogą rozważyć alternatywne terapie dla pacjentów z niską lub nieobecną aktywnością TPMT (homozygotą dla niefunkcjonalnych alleli). Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu IMURAN 25 mg pacjentom, u których występuje jeden nieczynny hormonalnie allel (heterozygota), u których występuje ryzyko zmniejszonej aktywności TPMT, co może prowadzić do działań toksycznych w przypadku stosowania konwencjonalnych dawek. U pacjentów ze zmniejszoną aktywnością TPMT zaleca się zmniejszenie dawki. Wczesne odstawienie leku można rozważyć u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami CBC, którzy nie reagują na zmniejszenie dawki.

Homotransplantacja nerek

Dawka produktu IMURAN 50 mg wymagana do zapobiegania odrzuceniu i zminimalizowania toksyczności będzie różna u poszczególnych pacjentów; wymaga to starannego zarządzania. Dawka początkowa wynosi zwykle od 3 do 5 mg/kg na dobę, począwszy od przeszczepu. IMURAN jest zwykle podawany w pojedynczej dawce dobowej w dniu, aw nielicznych przypadkach 1 do 3 dni przed przeszczepem. Zwykle możliwe jest zmniejszenie dawki do poziomu podtrzymującego od 1 do 3 mg/kg na dobę. Nie należy zwiększać dawki preparatu IMURAN 50 mg do poziomu toksycznego z powodu zagrożenia odrzuceniem. Przerwanie leczenia może być konieczne w przypadku ciężkiej toksyczności hematologicznej lub innej, nawet jeśli odrzucenie homograftu może być konsekwencją odstawienia leku.

Reumatyzm

IMURAN 50mg jest zwykle podawany codziennie. Dawka początkowa powinna wynosić około 1,0 mg/kg (50 do 100 mg) podawana jako dawka pojedyncza lub w schemacie dwa razy na dobę. Dawkę można zwiększać, zaczynając od 6 do 8 tygodni, a następnie stopniowo co 4 tygodnie, jeśli nie ma poważnych działań toksycznych i jeśli początkowa odpowiedź jest niezadowalająca. Dawki należy zwiększać o 0,5 mg/kg na dobę, do maksymalnej dawki 2,5 mg/kg na dobę. Odpowiedź terapeutyczna pojawia się po kilku tygodniach leczenia, zwykle od 6 do 8; odpowiednia próba powinna trwać co najmniej 12 tygodni. Pacjenci, u których po 12 tygodniach nie nastąpiła poprawa, można uznać za opornych na leczenie. IMURAN 50 mg można kontynuować długotrwale u pacjentów z odpowiedzią kliniczną, ale pacjentów należy uważnie monitorować i starać się stopniowo zmniejszać dawkę w celu zmniejszenia ryzyka toksyczności.

Terapia podtrzymująca powinna odbywać się przy najniższej skutecznej dawce, a podaną dawkę można stopniowo zmniejszać, zmieniając o 0,5 mg/kg lub około 25 mg na dobę co 4 tygodnie, podczas gdy inne leczenie jest utrzymywane na stałym poziomie. Nie określono optymalnego czasu podtrzymania IMURAN 50mg. IMURAN można nagle odstawić, ale możliwe są efekty opóźnione.

Stosowanie w zaburzeniach czynności nerek

Pacjenci ze stosunkowo skąpomoczem, zwłaszcza z martwicą kanalików nerkowych w okresie bezpośrednio po przeszczepie, mogą mieć opóźniony klirens produktu IMURAN lub jego metabolitów, mogą być szczególnie wrażliwi na ten lek i zwykle otrzymują mniejsze dawki.

Należy rozważyć procedury właściwego obchodzenia się i usuwania tego immunosupresyjnego leku antymetabolitowego. Opublikowano kilka wytycznych na ten temat.25-31 Nie ma ogólnej zgody, że wszystkie procedury zalecane w wytycznych są konieczne lub odpowiednie.

JAK DOSTARCZONE

50 mg zachodzące na siebie tabletki w kształcie koła, żółte lub prawie białe, z linią podziału, z nadrukiem „IMURAN” i „50” na każdej tabletce; butelka 100 ( NDC 65483-590-10).

Przechowywać w temperaturze 15° do 25°C (59° do 77°F) w suchym miejscu i chronić przed światłem.

BIBLIOGRAFIA

25. Zalecenia dotyczące bezpiecznego obchodzenia się z pozajelitowymi lekami przeciwnowotworowymi. Waszyngton, DC: Wydział Bezpieczeństwa; Centrum Kliniczne Zakład Farmacji i Pielęgniarstwa Onkologicznego, Narodowy Instytut Zdrowia; 1992. Departament Zdrowia i Opieki Społecznej Stanów Zjednoczonych. Publikacja publicznej służby zdrowia NIH 92-2621.

26. Rada ds. Naukowych ARR. Wytyczne dotyczące postępowania z pozajelitowymi lekami przeciwnowotworowymi. JAMA. 1985; 253:15901592.

27. Krajowa Komisja Badawcza ds. Ekspozycji Cytotoksycznej. Zalecenia dotyczące postępowania ze środkami cytotoksycznymi. 1987. Dostępne od Louisa P. Jeffreya, przewodniczącego Krajowej Komisji Badań nad Narażeniem na Cytotoksyczne. Massachusetts College of Pharmacy and Allied Health Sciences, 179 Longwood Avenue, Boston, MA 02115.

28. Kliniczne Towarzystwo Onkologiczne Australii. Wytyczne i zalecenia dotyczące bezpiecznego obchodzenia się ze środkami przeciwnowotworowymi. Med J Aust. 1983; 1:426-428.

29. Jones RB, Frank R, Mass T. Bezpieczne obchodzenie się ze środkami chemioterapeutycznymi: raport z Centrum Medycznego Mount Sinai. CA Cancer J dla klinicystów. 1983; 33:258-263.

30. Amerykańskie Towarzystwo Farmaceutów Szpitalnych. Biuletyn pomocy technicznej ASHP dotyczący postępowania z lekami cytotoksycznymi i niebezpiecznymi. Am J Hosp Pharm. 1990; 47:1033-1049.

31. Yodaiken RE, Bennett D. Wytyczne OSHA dotyczące praktyki pracy dla personelu zajmującego się lekami cytotoksycznymi (przeciwnowotworowymi). Am J Hosp Pharm, 1996; 43:1193-1204.

Wyprodukowano przez Pharmaceutics International, Inc. Hunt Valley, MD 21031 dla Prometheus Laboratories Inc. San Diego, CA 92121. Aktualizacja: luty 2014

SKUTKI UBOCZNE

Główne i potencjalnie poważne skutki toksyczne produktu IMURAN to hematologiczne i żołądkowo-jelitowe. Istotne jest również ryzyko wtórnego zakażenia i nowotworu złośliwego (patrz OSTRZEŻENIA ). Częstość i ciężkość działań niepożądanych zależą od dawki i czasu trwania produktu IMURAN, a także od choroby podstawowej lub stosowanych terapii. Częstość występowania toksyczności hematologicznej i neoplazji w grupach biorców przeszczepów nerki jest znacznie wyższa niż w badaniach z zastosowaniem preparatu IMURAN 25 mg w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Względne częstości występowania w badaniach klinicznych podsumowano poniżej:

Hematologiczny

Leukopenia i (lub) trombocytopenia są zależne od dawki i mogą wystąpić na późnym etapie leczenia produktem IMURAN. Zmniejszenie dawki lub czasowe wycofanie może spowodować odwrócenie tych działań toksycznych. Infekcja może wystąpić jako wtórny objaw supresji szpiku kostnego lub leukopenii, ale częstość infekcji w homotransplantacji nerki jest 30 do 60 razy większa niż w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Zgłaszano anemie, w tym anemię makrocytową i (lub) krwawienie.

Genotypowanie lub fenotypowanie TPMT może pomóc w identyfikacji pacjentów z niską lub nieobecną aktywnością TPMT (homozygotą dla niefunkcjonalnych alleli), którzy są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkiej, zagrażającej życiu mielosupresji spowodowanej przez IMURAN. Widzieć FARMAKOLOGIA KLINICZNA , OSTRZEŻENIA oraz ŚRODKI OSTROŻNOŚCI : Testy laboratoryjne . U pacjentów z brakiem aktywności TPMT otrzymujących azatioprynę zgłaszano zgon związany z pancytopenią.6,20

Przewód pokarmowy

Nudności i wymioty mogą wystąpić w ciągu pierwszych kilku miesięcy leczenia produktem IMURAN 50 mg i wystąpiły u około 12% z 676 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Częstość zaburzeń żołądkowych często można zmniejszyć przez podawanie leku w dawkach podzielonych i/lub po posiłkach. Jednak u niektórych pacjentów nudności i wymioty mogą być ciężkie i mogą im towarzyszyć takie objawy, jak biegunka, gorączka, złe samopoczucie i bóle mięśniowe (patrz ŚRODKI OSTROŻNOŚCI ). Rzadko mogą wystąpić wymioty z bólem brzucha w przypadku nadwrażliwego zapalenia trzustki. Wiadomo, że hepatotoksyczność objawiająca się podwyższeniem poziomu fosfatazy zasadowej, bilirubiny i (lub) aminotransferaz w surowicy występuje po zastosowaniu azatiopryny, głównie u biorców przeszczepu allogenicznego. Hepatotoksyczność występowała niezbyt często (mniej niż 1%) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Hepatotoksyczność po przeszczepie występuje najczęściej w ciągu 6 miesięcy od przeszczepu i jest na ogół odwracalna po przerwaniu leczenia produktem IMURAN. U pacjentów po przeszczepie oraz u jednego pacjenta otrzymującego IMURAN z powodu zapalenia błony naczyniowej oka opisano rzadką, ale zagrażającą życiu chorobę zarostową żył wątrobowych związaną z przewlekłym podawaniem azatiopryny. wskazany do wczesnego wykrywania hepatotoksyczności. W przypadku klinicznego podejrzenia choroby zarostowej żył wątrobowych, IMURAN należy na stałe odstawić.

Inni

Zgłaszano dodatkowe działania niepożądane o małej częstotliwości. Należą do nich wysypki skórne, łysienie, gorączka, bóle stawów, biegunka, biegunka tłuszczowa, ujemny bilans azotowy, odwracalne śródmiąższowe zapalenie płuc, chłoniak T-komórkowy wątroby i śledziony (patrz OSTRZEŻENIA – Złośliwość ) oraz zespół Sweeta (ostra dermatoza neutrofilowa z gorączką).

INTERAKCJE Z LEKAMI

Używaj z Allopurinol

Jeden ze szlaków inaktywacji azatiopryny jest hamowany przez allopurynol. U pacjentów otrzymujących jednocześnie produkt IMURAN 50 mg i allopurynol należy zmniejszyć dawkę produktu IMURAN 50 mg do około 1/3 do 1/4 zwykle stosowanej dawki. Zaleca się rozważenie dalszego zmniejszenia dawki lub alternatywnych terapii u pacjentów z niską lub brakiem aktywności TPMT otrzymujących IMURAN 50 mg i allopurynol, ponieważ dotyczy to zarówno szlaków inaktywacji TPMT, jak i XO. Widzieć FARMAKOLOGIA KLINICZNA , OSTRZEŻENIA , ŚRODKI OSTROŻNOŚCI : Testy laboratoryjne oraz DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Sekcje.

Używaj z aminosalicylami

Istnieją dowody in vitro, że pochodne aminosalicylanów (np. sulfasalazyna, mesalazyna lub olsalazyna) hamują enzym TPMT. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków z produktem IMURAN 50mg.

Stosowanie z innymi środkami wpływającymi na mielopoezę

Leki, które mogą wpływać na wytwarzanie leukocytów, w tym kotrimoksazol, mogą prowadzić do nadmiernej leukopenii, zwłaszcza u biorców przeszczepu nerki.

Stosowanie z inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę

Istnieją doniesienia, że stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny w celu kontrolowania nadciśnienia u pacjentów leczonych azatiopryną wywołuje niedokrwistość i ciężką leukopenię.

Używaj z Warfaryną

IMURAN może hamować działanie przeciwzakrzepowe warfaryny.

Stosuj z rybawiryną

Istnieją doniesienia, że stosowanie rybawiryny w wirusowym zapaleniu wątroby typu C u pacjentów otrzymujących azatioprynę wywołuje ciężką pancytopenię i może zwiększać ryzyko mielotoksyczności związanej z azatiopryną. Dehydrogenaza monofosforanu inozyny (IMDH) jest wymagana dla jednego ze szlaków metabolicznych azatiopryny. Wiadomo, że rybawiryna hamuje IMDH, prowadząc w ten sposób do akumulacji metabolitu azatiopryny, monofosforanu 6-metylotiojonozyny (6MTITP), co jest związane z mielotoksycznością (neutropenia, trombocytopenia i niedokrwistość). U pacjentów otrzymujących azatioprynę z rybawiryną należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym liczbę płytek krwi, monitorowaną co tydzień przez pierwszy miesiąc, dwa razy w miesiącu przez drugi i trzeci miesiąc leczenia, a następnie co miesiąc lub częściej, jeśli konieczne są zmiany dawkowania lub inne leczenie.

BIBLIOGRAFIA

6. Dane w aktach, Prometheus Laboratories Inc.

20. Schutz E, Gummert J, Mohr F, Oellerich M. Mielosupresja wywołana azatiopryną u pacjentów po przeszczepie serca z niedoborem metylotransferazy tiopuryny. Lancet. 1993; 341:436.

21. Przeczytaj AE, Wiesner RH, LaBrecque DR, et al. Choroba zarostowa żył wątroby związana z przeszczepieniem nerki i terapią azatiopryną. Ann Stażysta Med. 1986; 104:651-655.

22. Katzka DA, Saul SH, Jorkasky D, et al. Azatiopryna i choroba zarostowa żył wątrobowych u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Gastroenterologia. 1986; 90:446-454.

23. Weitz H, Gokel JM, Loeshke K i in. Choroba żylno-okluzyjna wątroby u pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne. Virchows Arch Pathol Anat Histol. 1982; 395:245-256.

OSTRZEŻENIA

Złośliwość

Pacjenci otrzymujący leki immunosupresyjne, w tym IMURAN 50 mg, są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaka i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry. Lekarze powinni informować pacjentów o ryzyku wystąpienia nowotworu złośliwego podczas stosowania preparatu IMURAN. Jak zwykle w przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem raka skóry, ekspozycję na światło słoneczne i światło ultrafioletowe należy ograniczyć, nosząc odzież ochronną i stosując filtry przeciwsłoneczne o wysokim współczynniku ochrony.

Po przeszczepie

Wiadomo, że pacjenci po przeszczepieniu nerki mają zwiększone ryzyko nowotworów złośliwych, głównie raka skóry i komórek siateczki lub guzów chłoniakowych. Ryzyko wystąpienia chłoniaków poprzeszczepowych może być zwiększone u pacjentów, którzy są agresywnie leczeni lekami immunosupresyjnymi, w tym IMURANem. Dlatego leczenie immunosupresyjne powinno być utrzymywane na najniższych skutecznych poziomach.

Reumatyzm

Dostępne są informacje na temat ryzyka wystąpienia nowotworu złośliwego w przypadku stosowania leku IMURAN 50 mg w reumatoidalnym zapaleniu stawów (patrz DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE ). Nie było możliwe dokładne określenie ryzyka złośliwości z powodu IMURAN. Dane sugerują, że ryzyko może być podwyższone u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, choć mniejsze niż u pacjentów po przeszczepie nerki. Jednak u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali IMURAN, zgłaszano ostrą białaczkę szpikową oraz guzy lite.

Zapalna choroba jelit

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaka T-komórkowego wątroby i śledziony (HSTCL), rzadkiego typu chłoniaka T-komórkowego, u pacjentów leczonych produktem IMURAN. Przypadki te miały bardzo agresywny przebieg choroby i były śmiertelne. Większość zgłoszonych przypadków wystąpiła u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, a większość dotyczyła nastolatków i młodych dorosłych mężczyzn. Niektórzy pacjenci byli leczeni IMURANem w monoterapii, a niektórzy otrzymywali jednocześnie leczenie blokerem TNFα przed lub przed postawieniem diagnozy. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu IMURAN 25 mg w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.

Cytopenie

pacjentów leczonych produktem IMURAN może wystąpić ciężka leukopenia, trombocytopenia, niedokrwistości, w tym niedokrwistość makrocytowa i (lub) pancytopenia. Może również wystąpić ciężka supresja szpiku kostnego. Pacjenci z pośrednią aktywnością S-metylotransferazy tiopuryny (TPMT) mogą być narażeni na zwiększone ryzyko mielotoksyczności, jeśli otrzymują konwencjonalne dawki produktu IMURAN. Pacjenci z niską lub brakiem aktywności TPMT są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju ciężkiej, zagrażającej życiu mielotoksyczności, jeśli otrzymują konwencjonalne dawki produktu IMURAN. Genotypowanie lub fenotypowanie TPMT może pomóc w identyfikacji pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko rozwoju toksyczności produktu IMURAN 50 mg.2-9 (patrz ŚRODKI OSTROŻNOŚCI : Testy laboratoryjne ). Toksyczność hematologiczna jest zależna od dawki i może być cięższa u pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których przeszczep jest odrzucany. Sugeruje się, aby pacjenci otrzymujący IMURAN wykonywali pełną morfologię krwi, w tym liczbę płytek krwi, co tydzień w pierwszym miesiącu, dwa razy w miesiącu w drugim i trzecim miesiącu leczenia, a następnie co miesiąc lub częściej, jeśli konieczne są zmiany dawkowania lub inne zmiany leczenia. Może wystąpić opóźniona supresja hematologiczna. Szybkie zmniejszenie dawki lub czasowe odstawienie leku może być konieczne w przypadku gwałtownego spadku lub utrzymującej się niskiej liczby leukocytów lub innych objawów zahamowania czynności szpiku kostnego. Leukopenia nie koreluje z efektem terapeutycznym; dlatego nie należy celowo zwiększać dawki w celu obniżenia liczby białych krwinek.

Poważne infekcje

Pacjenci otrzymujący leki immunosupresyjne, w tym Imuran 25 mg, są narażeni na zwiększone ryzyko infekcji bakteryjnych, wirusowych, grzybiczych, pierwotniakowych i oportunistycznych, w tym reaktywacji utajonych infekcji. Zakażenia te mogą prowadzić do poważnych, w tym śmiertelnych skutków.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia

U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym imuranem, zgłaszano przypadki zakażenia związanego z wirusem JC skutkujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML), czasami zakończone zgonem. Czynniki ryzyka PML obejmują leczenie lekami immunosupresyjnymi i upośledzenie funkcji immunologicznej. Rozważ diagnozę PML u każdego pacjenta z nowymi objawami neurologicznymi i rozważ konsultację z neurologiem, jeśli jest to wskazane klinicznie. Rozważ zmniejszenie stopnia immunosupresji u pacjentów, u których rozwinęła się PML. U pacjentów po przeszczepie należy wziąć pod uwagę ryzyko, że zmniejszona immunosupresja stanowi przeszczep.

Wpływ na plemniki u zwierząt

Istnieją doniesienia, że IMURAN powodował przejściową depresję spermatogenezy oraz zmniejszenie żywotności plemników i liczby plemników u myszy w dawkach 10 razy większych niż dawka terapeutyczna u ludzi;10 zmniejszony odsetek płodnych kojarzeń wystąpił, gdy zwierzęta otrzymywały 5 mg/kg.11

Ciąża

Kategoria ciąży D

IMURAN podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Leku IMURAN 50 mg nie należy podawać w okresie ciąży bez starannego rozważenia stosunku ryzyka do korzyści. W miarę możliwości należy unikać stosowania produktu IMURAN u pacjentek w ciąży. Leku tego nie należy stosować w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów u kobiet w ciąży.12

IMURAN ma działanie teratogenne u królików i myszy, gdy jest podawany w dawkach równoważnych dawce dla ludzi (5 mg/kg na dobę). Nieprawidłowości obejmowały wady rozwojowe szkieletu i anomalie trzewne.11

Ograniczone nieprawidłowości immunologiczne i inne wystąpiły u kilku niemowląt urodzonych z biorców allogenicznych przeszczepów nerki leczonych produktem IMURAN. W szczegółowym opisie przypadku 13 udokumentowano limfopenię, obniżone poziomy IgG i IgM, zakażenie CMV oraz zmniejszony cień grasicy u noworodka urodzonego przez matkę otrzymującego 150 mg azatiopryny i 30 mg prednizonu dziennie przez całą ciążę. Po 10 tygodniach większość funkcji została znormalizowana. DeWitte i wsp. opisali pancytopenię i ciężki niedobór odporności u wcześniaka, którego matka otrzymywała 125 mg azatiopryny i 12,5 mg prednizonu na dobę.14 Opublikowano dwa doniesienia o nieprawidłowych objawach fizycznych. Williamson i Karp opisali niemowlę urodzone z polidaktylią przedosiową, którego matka otrzymywała azatioprynę w dawce 200 mg na dobę i prednizon w dawce 20 mg co drugi dzień w czasie ciąży.15 Tallent i wsp. opisali niemowlę z dużą przepukliną oponowo-rdzeniową w górnym odcinku lędźwiowym, obustronnie zwichniętymi biodrami i obustronnie talipes equinovarus. Ojciec był długotrwale leczony azatiopryną16

Przed zastosowaniem produktu IMURAN u pacjentów w wieku rozrodczym należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. W przypadku stosowania tego leku w okresie ciąży lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania tego leku, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie zajścia w ciążę.

ŚRODKI OSTROŻNOŚCI

Ogólny

Zgłaszano reakcję nadwrażliwości żołądkowo-jelitową charakteryzującą się silnymi nudnościami i wymiotami. Objawom tym może również towarzyszyć biegunka, wysypka, gorączka, złe samopoczucie, bóle mięśniowe, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych i sporadycznie niedociśnienie. Objawy toksyczności żołądkowo-jelitowej najczęściej pojawiają się w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia IMURANEM 25mg i ustępują po odstawieniu leku. Reakcja może powrócić w ciągu kilku godzin po ponownym podaniu pojedynczej dawki leku IMURAN.

Testy laboratoryjne

Monitorowanie pełnej morfologii krwi (CBC)

pacjentów przyjmujących preparat IMURAN 25 mg należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym liczbę płytek krwi, co tydzień w pierwszym miesiącu, dwa razy w miesiącu w drugim i trzecim miesiącu leczenia, a następnie co miesiąc lub częściej, jeśli konieczne są zmiany dawkowania lub inne zmiany leczenia.

Testowanie TPMT

Zaleca się rozważenie pacjentów z genotypem lub fenotypem pod kątem TPMT. W handlu dostępne są metody fenotypowania i genotypowania. Najczęstszymi niefunkcjonalnymi allelami związanymi z obniżonym poziomem aktywności TPMT są TPMT*2, TPMT*3A i TPMT*3C. Pacjenci z dwoma niefunkcjonalnymi allelami (homozygotyczni) mają niską lub nieobecną aktywność TPMT, a ci z jednym niefunkcjonalnym allelem (heterozygotyczni) mają aktywność pośrednią. Dokładne wyniki fenotypowania (aktywność TPMT czerwonych krwinek) nie są możliwe u pacjentów, którzy niedawno otrzymali transfuzję krwi. Badanie TPMT można również rozważyć u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami CBC, którzy nie reagują na zmniejszenie dawki. U tych pacjentów wskazane jest wczesne odstawienie leku. BADANIE TPMT NIE MOŻE ZASTĄPIĆ CAŁKOWITEGO MONITOROWANIA LICZBY KRWI (CBC) U PACJENTÓW OTRZYMUJĄCYCH IMURAN. Widzieć FARMAKOLOGIA KLINICZNA , OSTRZEŻENIA , DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE oraz DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA Sekcje.

rakotwórczość, mutageneza, upośledzenie płodności

Widzieć OSTRZEŻENIA Sekcja.

Ciąża

Efekty teratogenne

Ciąża Kategoria D. Widzieć OSTRZEŻENIA Sekcja.

Matki karmiące

Nie zaleca się stosowania leku IMURAN 25mg u matek karmiących. Azatiopryna lub jej metabolity są przenoszone w niewielkich ilościach, zarówno przez łożysko, jak i w mleku matki.17,18,19 Ze względu na potencjalne działanie rakotwórcze azatiopryny, należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać stosowanie leku, biorąc pod uwagę znaczenie leku dla matki.

Zastosowanie pediatryczne

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności azatiopryny u dzieci i młodzieży.

BIBLIOGRAFIA

2. Weinshilboum R. Farmakogenetyka tiopuryny: kliniczne i molekularne badania metylotransferazy tiopuryny. Utylizacja Metab Leków. 2001;29:601-605.

3. McLeod HL, Siva C. Locus genu S-metylotransferazy tiopuryny – implikacje dla farmakogenomiki klinicznej. Farmakogenomika. 2002;3:89-98.

4. Anstey A, Lennard L, Mayou SC, et al. Pancytopenia związana z azatiopryną – niedobór enzymu spowodowany powszechnym polimorfizmem genetycznym: przegląd. JR Soc Med. 1992; 85:752-756.

5. Stolk JN, Beorbooms AM, de Abreu RA i in. Zmniejszona aktywność metylotransferazy tiopuryny i rozwój działań niepożądanych leczenia azatiopryną u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Zapalenie stawów. 1998; 41:18581866.

6. Dane w aktach, Prometheus Laboratories Inc.

7. Yates CR, Krynetski EY, Loennechen T, et al. Diagnostyka molekularna niedoboru S-metylotransferazy tiopuryny: genetyczne podłoże nietolerancji azatiopryny i merkaptopuryny. Ann Stażysta Med. 1997; 126:608-614.

8. Black AJ, McLeod HL, Capell HA i in. Genotyp metylotransferazy tiopuryny przewiduje ciężką toksyczność azatiopryny ograniczającą leczenie. Ann Stażysta Med. 1998; 129:716-718.

9. Clunie GP, Lennard L. Znaczenie statusu metylotransferazy tiopuryny u pacjentów reumatologicznych otrzymujących azatioprynę. Reumatologia. 2004; 43:13-18.

10. Clark JM. Mutagenność azatiopryny u myszy, Drosophila melanogaster i Neurospora crassa. Mutat Res. 1975; 28:87-99.

11. Dane w aktach, Prometheus Laboratories Inc.

12. Tagatz GE, Simmons RL. Ciąża po przeszczepieniu nerki. Ann Stażysta Med. 1975; 82:113-114. Uwagi redakcyjne.

13. Cote' CJ, Meuwissen HJ, Pickering RJ. Wpływ na noworodka prednizonu i azatiopryny podawanych matce w czasie ciąży. J Pediatr. 1974; 85:324-328.

14. DeWitte DB, Buick MK, Cyran SE i in. Pancytopenia noworodkowa i ciężki złożony niedobór odporności związany z przedporodowym podawaniem azatiopryny i prednizonu. J Pediatr. 1984; 105:625-628.

15. Williamson RA, Karp LE. Teratogenność azatiopryny: przegląd literatury i opis przypadku. Obstet ginekol. 1981; 58:247-250.

16. Talent MB, Simmons RL, Najarian JS. Wady wrodzone u dziecka męskiego biorcy przeszczepu nerki. JAMA. 1970; 211: 1854-1855.

17. Dane w aktach, Prometheus Laboratories Inc.

18. Saarikoski S, Seppälä M. Immunosupresja podczas ciąży: przenoszenie azatiopryny i jej metabolitów z matki na płód. Am J Obstet Gynecol. 1973; 115:1100-1106.

19. Coulam CB, Moyer TP, Jiang NS i in. Karmienie piersią po przeszczepieniu nerki. Przeszczep Proc. 1982; 14: 605-609.

PRZEDAWKOWAĆ

Doustne dawki LD50 dla pojedynczych dawek 50 mg IMURANU u myszy i szczurów wynoszą odpowiednio 2500 mg/kg i 400 mg/kg. Bardzo duże dawki tego antymetabolitu mogą prowadzić do hipoplazji szpiku, krwawienia, infekcji i śmierci. Około 30% IMURAN wiąże się z białkami surowicy, ale około 45% jest usuwane podczas 8-godzinnej hemodializy.24 Opisano pojedynczy przypadek pacjenta po przeszczepieniu nerki, który przyjął pojedynczą dawkę 7500 mg IMURANU. Natychmiastowymi reakcjami toksycznymi były nudności, wymioty i biegunka, a następnie łagodna leukopenia i łagodne zaburzenia czynności wątroby. Liczba białych krwinek, SGOT i bilirubina wróciły do normy 6 dni po przedawkowaniu.

PRZECIWWSKAZANIA

Nie należy podawać preparatu IMURAN 25mg pacjentom, u których wystąpiła nadwrażliwość na lek. Nie należy stosować preparatu IMURAN w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów u kobiet w ciąży. Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczeni wcześniej środkami alkilującymi (cyklofosfamidem, chlorambucylem, melfalanem lub innymi) mogą być narażeni na ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego, jeśli są leczeni produktem IMURAN.

BIBLIOGRAFIA

24. Schusziarra V, Ziekursch V, Schlamp R, et al. Farmakokinetyka azatiopryny podczas hemodializy. Int J Clin Pharmacol Biopharm. 1976; 14:298-302.

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Azatiopryna jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym. Maksymalna radioaktywność w surowicy występuje w ciągu 1 do 2 godzin po podaniu doustnym 35S-azatiopryny i zanika z okresem półtrwania wynoszącym 5 godzin. Nie jest to oszacowanie okresu półtrwania samej azatiopryny, ale szybkość rozpadu wszystkich metabolitów leku zawierających 35S. Z powodu intensywnego metabolizmu tylko część radioaktywności występuje jako azatiopryna. Zwykłe dawki powodują niski poziom azatiopryny we krwi i pochodzącej z niej merkaptopuryny ( PRZEDAWKOWANIE .

Azatiopryna jest metabolizowana do 6-merkaptopuryny (6-MP). Oba związki są szybko eliminowane z krwi i utleniane lub metylowane w erytrocytach i wątrobie; po 8 godzinach w moczu nie wykrywa się azatiopryny ani merkaptopuryny. Aktywacja 6-merkaptopuryny zachodzi poprzez fosforybozylotransferazę hipoksantynowo-guaninową (HGPRT) i szereg procesów wieloenzymatycznych z udziałem kinaz, tworzących nukleotydy 6-tioguaninowe (6-TGN) jako główne metabolity (patrz Schemat metabolizmu na rycinie 1 ). Cytotoksyczność azatiopryny wynika częściowo z włączenia 6-TGN do DNA.

6-MP podlega dwóm głównym szlakom inaktywacji (ryc. 1). Jednym z nich jest metylacja tiolu, która jest katalizowana przez enzym S-metylotransferazę tiopuryny (TPMT), tworząc nieaktywny metabolit metylo-6-MP (6-MeMP). Aktywność TPMT jest kontrolowana przez polimorfizm genetyczny.1,2,3 W przypadku rasy białej i Afroamerykanów około 10% populacji dziedziczy jeden niefunkcjonalny allel TPMT (heterozygotyczny) nadający pośrednią aktywność TPMT, a 0,3% dziedziczy dwa niefunkcjonalne TPMT allele (homozygotyczne) dla niskiej lub nieobecnej aktywności TPMT. Allele niefunkcjonalne są mniej powszechne u Azjatów. Aktywność TPMT jest odwrotnie skorelowana z poziomami 6-TGN w erytrocytach i prawdopodobnie innych tkankach krwiotwórczych, ponieważ komórki te mają znikomą aktywność oksydazy ksantynowej (zaangażowanej w inny szlak inaktywacji), pozostawiając metylację TPMT jako jedyny szlak inaktywacji. Pacjenci z pośrednią aktywnością TPMT mogą być narażeni na zwiększone ryzyko mielotoksyczności, jeśli otrzymują konwencjonalne dawki produktu IMURAN. Pacjenci z niską lub nieobecną aktywnością TPMT są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju ciężkiej, zagrażającej życiu mielotoksyczności, jeśli otrzymują konwencjonalne dawki produktu IMURAN.4-9 Genotypowanie lub fenotypowanie TPMT (aktywność TPMT czerwonych krwinek) może pomóc ryzyko wystąpienia toksyczności produktu IMURAN 25 mg.2,3,7,8,9 Dokładne wyniki fenotypowania (aktywność TPMT czerwonych krwinek) nie są możliwe u pacjentów, którzy niedawno otrzymali transfuzję krwi. Widzieć OSTRZEŻENIA , ŚRODKI OSTROŻNOŚCI : INTERAKCJE Z LEKAMI , ŚRODKI OSTROŻNOŚCI : Testy laboratoryjne oraz DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Sekcje.

Rysunek 1 Rycina 1. Szlak metabolizmu azatiopryny: konkurujące szlaki prowadzą do inaktywacji przez TPMT lub XO lub włączenia cytotoksycznych nukleotydów do DNA.

GMPS: syntetaza monofosforanu guanozyny; HGPRT: hipoksantyna-guanina-fosforybozylotransferaza; IMPD: dehydrogenaza monofosforanu inozyny; MeMP: metylomerkaptopuryna; MeMPN: nukleotyd metylomerkaptopurynowy; TGN: nukleotydy tioguaninowe; TIMP: monofosforan tioinozyny; TPMT: S-metylotransferaza tiopuryny; TU Kwas tiourowy; XO: Oksydaza ksantynowa (zaadaptowane z Pharmacogenomics 2002; 3:89-98; and Cancer Res 2001; 61:5810-5816.)

Innym szlakiem inaktywacji jest utlenianie, które jest katalizowane przez oksydazę ksantynową (XO) z wytworzeniem kwasu 6-tiourowego. Hamowanie oksydazy ksantynowej u pacjentów otrzymujących allopurynol (ZYLOPRIM®) jest podstawą do zmniejszenia dawki azatiopryny wymaganej u tych pacjentów (patrz ŚRODKI OSTROŻNOŚCI : INTERAKCJE Z LEKAMI ). Proporcje metabolitów są różne u poszczególnych pacjentów, co przypuszczalnie odpowiada za zmienną wielkość i czas trwania efektów leku. Klirens nerkowy prawdopodobnie nie ma znaczenia w przewidywaniu skuteczności biologicznej lub toksyczności, chociaż zmniejszanie dawki jest praktykowane u pacjentów ze słabą czynnością nerek.

Przetrwanie homoprzeszczepu

Stosowanie azatiopryny do hamowania odrzucania homograftu nerki jest dobrze ugruntowane, mechanizm(y) tego działania jest nieco niejasny. Lek hamuje nadwrażliwość typu komórkowego i powoduje zmienne zmiany w wytwarzaniu przeciwciał. Tłumienie efektów komórek T, w tym ablacja supresji komórek T, zależy od czasowego związku z bodźcem antygenowym lub wszczepieniem. Ten środek ma niewielki wpływ na ustalone odrzucenia przeszczepu lub wtórne odpowiedzi.

Zmiany w swoistych odpowiedziach immunologicznych lub funkcjach immunologicznych u biorców przeszczepów są trudne do powiązania z immunosupresją przez azatioprynę. Pacjenci ci mają subnormalną odpowiedź na szczepionki, małą liczbę limfocytów T i nieprawidłową fagocytozę przez komórki krwi obwodowej, ale ich odpowiedzi mitogenne, immunoglobuliny w surowicy i odpowiedzi przeciwciał wtórnych są zwykle prawidłowe.

Odpowiedź immunologiczna

Azatiopryna hamuje objawy chorobowe, jak również leżącą u podstaw patologię w zwierzęcych modelach choroby autoimmunologicznej. Na przykład azatiopryna zmniejsza nasilenie adiuwantowego zapalenia stawów.

Mechanizmy oddziaływania azatiopryny na choroby autoimmunologiczne nie są znane. Azatiopryna ma działanie immunosupresyjne, testy opóźnionej nadwrażliwości i cytotoksyczności komórkowej są tłumione w większym stopniu niż reakcje przeciwciał. W szczurzym modelu adiuwantowego zapalenia stawów wykazano, że azatiopryna hamuje przerost węzłów chłonnych, który poprzedza wystąpienie objawów choroby. Zarówno efekty immunosupresyjne, jak i terapeutyczne w modelach zwierzęcych są zależne od dawki. Azatiopryna jest uważana za lek wolno działający, a jej działanie może utrzymywać się po odstawieniu leku.

BIBLIOGRAFIA

1. Lennard L. Farmakologia kliniczna 6-merkaptopuryny. Eur J Clin Pharmacol. 1992;43:329-339.

2. Weinshilboum R. Farmakogenetyka tiopuryny: kliniczne i molekularne badania metylotransferazy tiopuryny. Utylizacja Metab Leków. 2001;29:601-605.

3. McLeod HL, Siva C. Locus genu S-metylotransferazy tiopuryny – implikacje dla farmakogenomiki klinicznej. Farmakogenomika. 2002;3:89-98.

4. Anstey A, Lennard L, Mayou SC, et al. Pancytopenia związana z azatiopryną – niedobór enzymu spowodowany powszechnym polimorfizmem genetycznym: przegląd. JR Soc Med. 1992; 85:752-756.

5. Stolk JN, Beorbooms AM, de Abreu RA i in. Zmniejszona aktywność metylotransferazy tiopuryny i rozwój działań niepożądanych leczenia azatiopryną u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Zapalenie stawów. 1998; 41:18581866.

6. Dane w aktach, Prometheus Laboratories Inc.

7. Yates CR, Krynetski EY, Loennechen T, et al. Diagnostyka molekularna niedoboru S-metylotransferazy tiopuryny: genetyczne podłoże nietolerancji azatiopryny i merkaptopuryny. Ann Stażysta Med. 1997; 126:608-614.

8. Black AJ, McLeod HL, Capell HA i in. Genotyp metylotransferazy tiopuryny przewiduje ciężką toksyczność azatiopryny ograniczającą leczenie. Ann Stażysta Med. 1998; 129:716-718.

9. Clunie GP, Lennard L. Znaczenie statusu metylotransferazy tiopuryny u pacjentów reumatologicznych otrzymujących azatioprynę. Reumatologia. 2004; 43:13-18.

INFORMACJA O PACJENCIE

Pacjentów rozpoczynających leczenie produktem IMURAN należy poinformować o konieczności okresowej morfologii krwi podczas przyjmowania leku i zachęcać do zgłaszania lekarzowi wszelkich nietypowych krwawień lub siniaków. Należy ich poinformować o niebezpieczeństwie zakażenia podczas przyjmowania leku IMURAN i poprosić o zgłoszenie lekarzowi objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia. Pacjentowi należy dokładnie zalecić dawkowanie, zwłaszcza gdy IMURAN jest podawany w przypadku zaburzeń czynności nerek lub jednocześnie z allopurynolem (patrz INTERAKCJE Z LEKAMI podrozdział i DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA ). Pacjentki należy poinformować o potencjalnych zagrożeniach związanych ze stosowaniem preparatu IMURAN 50 mg w okresie ciąży i karmienia piersią. Pacjentowi należy wyjaśnić zwiększone ryzyko nowotworu złośliwego po leczeniu produktem IMURAN.