Flagyl 200mg, 400mg Metronidazole Zastosowanie, skutki uboczne i dawkowanie. Cena w aptece internetowej. Leki generyczne bez recepty.

Co to jest Flagyl i jak się go stosuje?

Flagyl to lek na receptę stosowany w leczeniu objawów infekcji bakteryjnych pochwy, żołądka, wątroby, skóry, stawów, mózgu i dróg oddechowych. Flagyl może być stosowany samodzielnie lub z innymi lekami.

Flagyl jest nitroimidazolem, inhibitorem CYP3A4, umiarkowanym.

Jakie są możliwe skutki uboczne Flagyl 200mg?

Flagyl 400mg może powodować poważne skutki uboczne, w tym:

• biegunka,
• bolesne lub trudności w oddawaniu moczu,
• problemy ze snem,
• depresja,
• drażliwość,
• ból głowy,
• zawroty głowy
• słabość,
• zawroty,
• pęcherze lub owrzodzenia w jamie ustnej,
• czerwone lub opuchnięte dziąsła oraz
• kłopoty z połykaniem

Należy poinformować lekarza, jeśli wystąpią poważne działania niepożądane leku Flagyl, w tym:

• drętwienie,
• mrowienie,
• piekący ból w dłoniach lub stopach,
• Problemy ze wzrokiem,
• ból za oczami,
• widzenie błysków lub światła,
• słabe mięśnie,
• trudności w koordynacji,
• kłopoty z mówieniem lub zrozumieniem tego, co się do ciebie mówi,
• konfiskata,
• gorączka,
• sztywność karku i
• zwiększona wrażliwość na światło

Natychmiast uzyskaj pomoc medyczną, jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych powyżej objawów.

To nie wszystkie możliwe skutki uboczne Flagyl. Aby uzyskać więcej informacji, skontaktuj się z lekarzem lub farmaceutą.

Zadzwoń do lekarza, aby uzyskać poradę medyczną na temat skutków ubocznych. Możesz zgłosić skutki uboczne do FDA pod numerem 1-800-FDA-1088.

OPIS

FLAGYL (metronidazol) tabletki, 250 mg lub 500 mg to doustny preparat syntetycznego nitroimidazolu o działaniu przeciwdrobnoustrojowym, 2-metylo-5-nitro-1H-imidazol-1-etanolu, który ma następujący wzór strukturalny:

Tabletki FLAGYL (metronidazol) zawierają 250 mg lub 500 mg metronidazolu. Składniki nieaktywne obejmują celulozę, FD&C Blue No. 2 Lake, hydroksypropylocelulozę, hypromelozę, glikol polietylenowy, kwas stearynowy i dwutlenek tytanu.

WSKAZANIA

Objawowa rzęsistkowica. FLAGYL jest wskazany w leczeniu infekcji T. vaginalis u kobiet i mężczyzn, gdy obecność rzęsistka została potwierdzona odpowiednimi procedurami laboratoryjnymi (mokre rozmazy i/lub posiewy).

Bezobjawowa rzęsistkowica. FLAGYL 400mg jest wskazany w leczeniu bezobjawowego zakażenia T. vaginalis u kobiet, gdy organizm jest związany z zapaleniem szyjki macicy, zapaleniem szyjki macicy lub erozją szyjki macicy. Ponieważ istnieją dowody na to, że obecność rzęsistka może zakłócać dokładną ocenę nieprawidłowych rozmazów cytologicznych, po usunięciu pasożyta należy wykonać dodatkowe rozmazy.

Leczenie bezobjawowych partnerów seksualnych. Zakażenie T. vaginalis jest chorobą weneryczną. Dlatego bezobjawowi partnerzy seksualni leczonych pacjentów powinni być leczeni jednocześnie, jeśli stwierdzono obecność organizmu, aby zapobiec ponownemu zakażeniu partnera. Decyzja o tym, czy leczyć bezobjawowego partnera płci męskiej, który ma kulturę negatywną, lub takiego, dla którego kultura nie została podjęta, jest decyzją indywidualną. Podejmując tę decyzję, należy zauważyć, że istnieją dowody na to, że kobieta może zostać ponownie zarażona, jeśli jej partner seksualny nie jest leczony. Ponadto, ponieważ mogą wystąpić znaczne trudności w izolacji organizmu od bezobjawowego męskiego nosiciela, w tym względzie nie można polegać na negatywnych rozmazach i kulturach. W każdym razie partner seksualny powinien być leczony preparatem FLAGYL w przypadku reinfekcji.

Amebiaza. FLAGYL jest wskazany w leczeniu ostrej pełzakowicy jelitowej (czerwonki amebicznej) oraz ropnia pełzakowego wątroby.

ropni wątroby pełzakowatej terapia FLAGYL nie eliminuje potrzeby aspiracji lub drenażu ropy.

Zakażenia bakteryjne beztlenowe. FLAGYL 200mg wskazany jest w leczeniu poważnych infekcji wywołanych przez wrażliwe bakterie beztlenowe. Wskazane zabiegi chirurgiczne powinny być wykonywane w połączeniu z terapią FLAGYL. W mieszanej infekcji tlenowej i beztlenowej oprócz FLAGYL należy stosować środki przeciwdrobnoustrojowe odpowiednie do leczenia infekcji tlenowej.

ZAKAŻENIA WEWNĄTRZ BRZUCHÓW, w tym zapalenie otrzewnej, ropień w jamie brzusznej i ropień wątroby, wywołane przez gatunki Bacteroides, w tym grupę B. fragilis (B. fragilis, B. distasonis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, B. vulgatus), Clostridium gatunek, gatunek Eubacterium, gatunek Peptococcus i gatunek Peptostreptococcus.

ZAKAŻENIA SKÓRY I STRUKTURY SKÓRY wywołane przez gatunki Bacteroides, w tym grupę B. fragilis, gatunki Clostridium, gatunki Peptococcus, gatunki Peptostreptococcus i gatunki Fusobacterium.

ZAKAŻENIA GINEKOLOGICZNE, w tym zapalenie błony śluzowej macicy, zapalenie błony śluzowej macicy, ropień jajowo-jajnikowy i pooperacyjne zakażenie mankietu pochwy, wywołane przez gatunki Bacteroides, w tym grupę B. fragilis, gatunki Clostridium, gatunki Peptococcus, gatunki Peptostreptococcus i gatunki Fusobacterium.

POSOCZNICA BAKTERYJNA wywołana przez gatunki Bacteroides, w tym grupy B. fragilis i gatunki Clostridium.

ZAKAŻENIA KOŚCI I STAWÓW (jako terapia wspomagająca), wywołane przez gatunki Bacteroides, w tym grupę B. fragilis.

ZAKAŻENIA CENTRALNEGO UKŁADU NERWOWEGO (OUN), w tym zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i ropień mózgu, wywołane przez gatunki Bacteroides, w tym grupę B. fragilis.

ZAKAŻENIA DOLNYCH DRÓG ODDECHOWYCH, w tym zapalenie płuc, ropniak i ropień płuca, wywołane przez gatunki Bacteroides, w tym grupę B. fragilis.

ENDOCARDITIS wywołane przez gatunki Bacteroides, w tym grupę B. fragilis.

Aby ograniczyć rozwój bakterii lekoopornych i utrzymać skuteczność FLAGYL 400 mg i innych leków przeciwbakteryjnych, FLAGYL powinien być stosowany wyłącznie do leczenia lub zapobiegania infekcjom, co do których udowodniono, że są wywołane przez wrażliwe bakterie lub które są silnie podejrzewane. Gdy dostępne są informacje dotyczące hodowli i wrażliwości, należy je uwzględnić przy wyborze lub modyfikacji terapii przeciwbakteryjnej. W przypadku braku takich danych, lokalna epidemiologia i wzorce podatności mogą przyczynić się do empirycznego doboru terapii.

DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA

Rzęsistkowica

w kobiecie

Kuracja jednodniowa - dwa gramy FLAGYL, podane w pojedynczej dawce lub w dwóch dawkach podzielonych po 1 gram, podane tego samego dnia.

Siedmiodniowy cykl leczenia - 250 mg trzy razy dziennie przez siedem kolejnych dni. Istnieją pewne wskazania z kontrolowanych badań porównawczych, że wskaźniki wyleczeń, określone na podstawie wymazów z pochwy i objawów przedmiotowych i podmiotowych, mogą być wyższe po siedmiodniowym cyklu leczenia niż po jednodniowym schemacie leczenia.

Schemat dawkowania powinien być zindywidualizowany. Leczenie pojedynczą dawką może zapewnić przestrzeganie zaleceń, zwłaszcza jeśli jest podawane pod nadzorem, u tych pacjentów, u których nie można liczyć na kontynuację siedmiodniowego schematu. Siedmiodniowy cykl leczenia może zminimalizować reinfekcję, chroniąc pacjenta wystarczająco długo, aby kontakty seksualne mogły uzyskać odpowiednie leczenie. Co więcej, niektórzy pacjenci mogą lepiej tolerować jeden schemat leczenia niż drugi.

Pacjentki w ciąży nie powinny być leczone w pierwszym trymestrze (patrz PRZECIWWSKAZANIA ). U pacjentek w ciąży, u których alternatywne leczenie okazało się niewystarczające, nie należy stosować jednodniowego cyklu leczenia, ponieważ prowadzi to do zwiększenia stężenia w surowicy, które może dotrzeć do krążenia płodu (patrz ŚRODKI OSTROŻNOŚCI , Ciąża ).

Gdy wymagane są powtórne cykle podawania leku, zaleca się zachowanie odstępu od czterech do sześciu tygodni między kursami i ponowne potwierdzenie obecności rzęsistkowicy odpowiednimi pomiarami laboratoryjnymi. Przed i po ponownym leczeniu należy wykonać całkowitą i różnicową liczbę leukocytów.

U mężczyzn: Leczenie powinno być zindywidualizowane, tak jak u kobiet.

Amebiaza

Dorośli ludzie

W przypadku ostrej amebiazy jelitowej (ostra czerwonka amebowa): 750 mg doustnie trzy razy dziennie przez 5 do 10 dni.

W przypadku ropnia wątroby pełzakowej: 500 mg lub 750 mg doustnie trzy razy dziennie przez 5 do 10 dni.

Pacjenci pediatryczni: 35 do 50 mg/kg/24 godziny, podzielone na trzy dawki, doustnie przez 10 dni.

Zakażenia bakteryjne beztlenowe

leczeniu najcięższych zakażeń beztlenowych metronidazol podawany jest zwykle początkowo dożylnie.

Zazwyczaj stosowana doustna dawka dla dorosłych wynosi 7,5 mg/kg co sześć godzin (około 500 mg dla osoby dorosłej 70 kg). W ciągu 24 godzin nie należy przekraczać maksymalnie 4 g.

Zazwyczaj czas trwania terapii wynosi od 7 do 10 dni; jednak infekcje kości i stawów, dolnych dróg oddechowych i wsierdzia mogą wymagać dłuższego leczenia.

Dostosowanie dawkowania

Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Childa-Pugha) dawkę preparatu FLAGYL należy zmniejszyć o 50% (patrz FARMAKOLOGIA KLINICZNA oraz ŚRODKI OSTROŻNOŚCI ).

Pacjenci poddawani hemodializie

Hemodializa usuwa znaczne ilości metronidazolu i jego metabolitów z krążenia ogólnego. Klirens metronidazolu będzie zależał od rodzaju użytej membrany dializacyjnej, czasu trwania sesji dializy i innych czynników. Jeśli podawania metronidazolu nie można oddzielić od sesji hemodializy, należy rozważyć uzupełnienie dawki metronidazolu po sesji hemodializy, w zależności od sytuacji klinicznej pacjenta (patrz FARMAKOLOGIA KLINICZNA ).

JAK DOSTARCZONE

FLAGYL 250 mg tabletki są okrągłe, niebieskie, powlekane, z wytłoczonymi napisami SEARLE i 1831 po jednej stronie oraz FLAGYL i 250 po drugiej stronie; dostarczane w butelkach po 50 i 100 sztuk.

FLAGYL 500-mg tabletki są podłużne, niebieskie, powlekane, z wytłoczonym napisem FLAGYL po jednej stronie i 500 po drugiej stronie; butelki po 50 i 100 sztuk.

Przechowywanie i stabilność

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C (77°F) i chronić przed światłem.

Dystrybutor: Pfizer Labs, oddział Pfizre Inc., NY, NY 10017. Aktualizacja: grudzień 2021

SKUTKI UBOCZNE

Podczas leczenia metronidazolem zgłaszano następujące reakcje:

Ośrodkowy układ nerwowy

Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi u pacjentów leczonych metronidazolem były drgawki, encefalopatia, aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, neuropatia nerwu wzrokowego i obwodowego, przy czym ta ostatnia charakteryzuje się głównie drętwieniem lub parestezją kończyny. Ponieważ u niektórych pacjentów otrzymujących przedłużone podawanie metronidazolu donoszono o utrzymującej się neuropatii obwodowej, należy szczególnie ostrzec pacjentów o tych reakcjach i zalecić im odstawienie leku i natychmiastowe zgłoszenie lekarzowi, jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy neurologiczne. Ponadto pacjenci zgłaszali bóle głowy, omdlenia, zawroty głowy, zawroty głowy, brak koordynacji, ataksję, splątanie, dyzartrię, drażliwość, depresję, osłabienie i bezsenność (patrz OSTRZEŻENIA ).

Przewód pokarmowy

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane dotyczyły przewodu pokarmowego, zwłaszcza nudności, którym czasami towarzyszyły bóle głowy, jadłowstręt, a czasami wymioty; biegunka; zaburzenia w nadbrzuszu; oraz skurcze i zaparcia brzucha.

Usta

Ostry, nieprzyjemny metaliczny posmak nie jest niczym niezwykłym. Wystąpiło owłosiony język, zapalenie języka i zapalenie jamy ustnej; może to być związane z nagłym przerostem Candida, który może wystąpić podczas leczenia.

Dermatologiczne

Rumieniowa wysypka i świąd.

Hematopoetyczne

odwracalna neutropenia (leukopenia); rzadko odwracalna małopłytkowość.

Układ sercowo-naczyniowy

Zgłaszano wydłużenie odstępu QT, szczególnie gdy metronidazol podawano z lekami mogącymi wydłużać odstęp QT. W zapisach elektrokardiograficznych można zaobserwować spłaszczenie załamka T.

Nadwrażliwość

Pokrzywka, wysypka rumieniowa, zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, uderzenia gorąca, przekrwienie błony śluzowej nosa, suchość jamy ustnej (lub pochwy lub sromu) i gorączka.

Nerkowy

Dyzuria, zapalenie pęcherza moczowego, wielomocz, nietrzymanie moczu i uczucie ucisku w miednicy. Przypadki ciemnego moczu zgłaszał około jeden pacjent na 100 000. Chociaż pigment, który prawdopodobnie odpowiada za to zjawisko, nie został pozytywnie zidentyfikowany, prawie na pewno jest metabolitem metronidazolu i wydaje się, że nie ma znaczenia klinicznego.

Wątrobiany

U pacjentów z zespołem Cockayne'a zgłaszano przypadki ciężkiej nieodwracalnej hepatotoksyczności/ostrej niewydolności wątroby, w tym przypadki zakończone zgonem z bardzo szybkim początkiem po rozpoczęciu ogólnoustrojowego stosowania metronidazolu (opóźnienie od rozpoczęcia podawania leku do objawów niewydolności wątroby już po 2 dniach). ) (Widzieć PRZECIWWSKAZANIA ).

Inny

Proliferacja Candida w pochwie, dyspareunia, spadek libido, zapalenie odbytnicy i przelotne bóle stawów, czasami przypominające „choroba posurowicza”. Zgłaszano rzadkie przypadki zapalenia trzustki, które na ogół ustępowało po odstawieniu leku.

Wiadomo, że pacjenci z chorobą Crohna mają zwiększoną częstość występowania raka przewodu pokarmowego i niektórych nowotworów pozajelitowych. W literaturze medycznej pojawiły się pewne doniesienia o raku piersi i okrężnicy u pacjentów z chorobą Crohna, którzy byli leczeni metronidazolem w dużych dawkach przez dłuższy czas. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego. Choroba Leśniowskiego-Crohna nie jest zatwierdzonym wskazaniem dla tabletek FLAGYL 200 mg.

INTERAKCJE Z LEKAMI

Disulfiram

Reakcje psychotyczne zgłaszano u pacjentów alkoholowych, którzy jednocześnie stosują metronidazol i disulfiram. Metronidazolu nie należy podawać pacjentom, którzy przyjmowali disulfiram w ciągu ostatnich dwóch tygodni (patrz PRZECIWWSKAZANIA ).

Napoje alkoholowe

Skurcze brzucha, nudności, wymioty, bóle głowy i uderzenia gorąca mogą wystąpić, jeśli napoje alkoholowe lub produkty zawierające glikol propylenowy są spożywane podczas lub po leczeniu metronidazolem (patrz PRZECIWWSKAZANIA ).

Warfaryna i inne doustne leki przeciwzakrzepowe

Istnieją doniesienia, że metronidazol nasila działanie przeciwzakrzepowe warfaryny i innych doustnych leków przeciwzakrzepowych kumaryny, powodując wydłużenie czasu protrombinowego. Kiedy FLAGYL jest przepisywany pacjentom stosującym ten rodzaj leczenia przeciwzakrzepowego, należy dokładnie monitorować czas protrombinowy i INR.

Lit

U pacjentów ustabilizowanych stosunkowo dużymi dawkami litu krótkotrwała terapia metronidazolem wiązała się ze zwiększeniem stężenia litu w surowicy oraz, w kilku przypadkach, z objawami zatrucia litem. Stężenie litu i kreatyniny w surowicy należy zmierzyć kilka dni po rozpoczęciu leczenia metronidazolem, aby wykryć jakiekolwiek zwiększenie, które może poprzedzać kliniczne objawy zatrucia litem.

Busulfan

Istnieją doniesienia, że metronidazol zwiększa stężenie busulfanu w osoczu, co może powodować zwiększone ryzyko poważnej toksyczności busulfanu. Metronidazolu nie należy podawać jednocześnie z busulfanem, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Jeśli nie ma dostępnych alternatyw terapeutycznych dla metronidazolu, a jednoczesne podawanie z busulfanem jest konieczne z medycznego punktu widzenia, należy często monitorować stężenie busulfanu w osoczu i odpowiednio dostosować dawkę busulfanu.

Leki hamujące enzymy CYP450

Jednoczesne podawanie leków zmniejszających aktywność mikrosomalnych enzymów wątrobowych, takich jak cymetydyna, może wydłużyć okres półtrwania i zmniejszyć klirens osoczowy metronidazolu.

Leki, które indukują enzymy CYP450

Jednoczesne podawanie leków indukujących mikrosomalne enzymy wątrobowe, takich jak fenytoina lub fenobarbital, może przyspieszać eliminację metronidazolu, powodując zmniejszenie stężenia w osoczu; zgłaszano również zaburzenia klirensu fenytoiny.

Leki wydłużające odstęp QT

Zgłaszano wydłużenie odstępu QT, szczególnie gdy metronidazol podawano z lekami mogącymi wydłużać odstęp QT.

OSTRZEŻENIA

Skutki dla centralnego i obwodowego układu nerwowego

Encefalopatia i neuropatia obwodowa: Po zastosowaniu metronidazolu zgłaszano przypadki encefalopatii i neuropatii obwodowej (w tym neuropatii nerwu wzrokowego).

Encefalopatia była zgłaszana w związku z toksycznością móżdżkową charakteryzującą się ataksją, zawrotami głowy i dyzartrią. Zmiany w OUN widoczne w MRI zostały opisane w raportach o encefalopatii. Objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego ustępują zazwyczaj w ciągu kilku dni lub tygodni po odstawieniu metronidazolu. Zmiany w OUN widoczne na MRI również zostały opisane jako odwracalne.

Zgłaszano neuropatię obwodową, głównie typu czuciowego, charakteryzującą się drętwieniem lub parestezją kończyny.

U pacjentów leczonych metronidazolem zgłaszano napady drgawkowe.

Aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych: Zgłaszano przypadki aseptycznego zapalenia opon mózgowych po zastosowaniu metronidazolu. Objawy mogą wystąpić w ciągu kilku godzin od podania dawki i zazwyczaj ustępują po przerwaniu leczenia metronidazolem.

Pojawienie się nieprawidłowych oznak i objawów neurologicznych wymaga szybkiej oceny stosunku korzyści do ryzyka kontynuacji leczenia (patrz DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE ).

ŚRODKI OSTROŻNOŚCI

Ogólny

Niewydolność wątroby

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powoli metabolizują metronidazol, czego wynikiem jest kumulacja metronidazolu w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Childa-Pugha) zaleca się zmniejszenie dawki leku FLAGYL 400 mg. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki, ale należy monitorować tych pacjentów pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z metronidazolem (patrz FARMAKOLOGIA KLINICZNA oraz DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA ).

Zaburzenia czynności nerek

Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek mogą powoli wydalać metronidazol i jego metabolity z moczem, co prowadzi do znacznej kumulacji metabolitów metronidazolu. Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z metronidazolem (patrz FARMAKOLOGIA KLINICZNA ).

Nadkażenia grzybicze

Znana lub wcześniej nierozpoznana kandydoza może wykazywać bardziej widoczne objawy podczas leczenia preparatem FLAGYL i wymaga leczenia środkiem kandydobójczym.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami krwi

Metronidazol jest nitroimidazolem i należy go stosować ostrożnie u pacjentów z objawami dyskrazji krwi lub w wywiadzie. Podczas jego podawania obserwowano łagodną leukopenię; jednak w badaniach klinicznych nie zaobserwowano trwałych nieprawidłowości hematologicznych, które można przypisać metronidazolowi. Zaleca się całkowitą i różnicową liczbę leukocytów przed i po terapii.

Bakterie i pasożyty odporne na leki

Przepisywanie leku FLAGYL w przypadku braku potwierdzonego lub silnie podejrzewanego zakażenia bakteryjnego lub pasożytniczego lub wskazania profilaktycznego prawdopodobnie nie przyniesie korzyści pacjentowi i zwiększy ryzyko rozwoju lekoopornych bakterii i pasożytów.

Interakcje leków/testów laboratoryjnych

Metronidazol może zakłócać niektóre rodzaje oznaczeń parametrów chemicznych surowicy, takie jak aminotransferaza asparaginianowa (AST, SGOT), aminotransferaza alaninowa (ALT, SGPT), dehydrogenaza mleczanowa (LDH), triglicerydy i heksokinaza glukozowa. Można zaobserwować wartości zero. Wszystkie testy, w których donoszono o interferencji, obejmują enzymatyczne sprzęganie testu z utlenianiem-redukcją dinukleotydu nikotynamidoadeninowego (NAD+NADH). Zakłócenia wynikają z podobieństwa pików absorbancji NADH (340 nm) i metronidazolu (322 nm) przy pH 7.

Toksykologia niekliniczna

rakotwórczość, mutageneza, upośledzenie płodności

Nowotwory wpływające na wątrobę, płuca, sutek i tkankę limfatyczną wykryto w kilku badaniach metronidazolu u szczurów i myszy, ale nie u chomików.

Nowotwory płuc obserwowano we wszystkich sześciu zgłoszonych badaniach na myszach, w tym w jednym badaniu, w którym zwierzętom podawano dawki w schemacie przerywanym (podawanie tylko co czwarty tydzień). Złośliwe nowotwory wątroby były zwiększone u samców myszy leczonych dawką około 1500 mg/m2 (podobną do maksymalnej zalecanej dawki dobowej, na podstawie porównania powierzchni ciała). Złośliwy chłoniak i nowotwory płuc również nasilały się po dożywotnim karmieniu myszy lekiem. Guzy sutka i wątroby były zwiększone u samic szczurów, którym podawano metronidazol doustnie w porównaniu z równoczesnymi kontrolami. Przeprowadzono dwa badania rakotwórczości w okresie życia u chomików, które okazały się negatywne.

Metronidazol wykazał działanie mutagenne w testach in vitro, w tym w teście Amesa. Badania in vivo na ssakach nie wykazały potencjału uszkodzeń genetycznych.

Metronidazol nie powodował żadnych działań niepożądanych na płodność lub czynność jąder u samców szczurów w dawkach do 400 mg/kg/dobę (podobnych do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej, na podstawie porównania powierzchni ciała) przez 28 dni. Jednak szczury leczone tą samą dawką przez 6 tygodni lub dłużej były bezpłodne i wykazywały ciężką degenerację nabłonka nasiennego w jądrach, jak również znaczne zmniejszenie liczby plemników w jądrach i liczby plemników w najądrzach. Płodność została przywrócona u większości szczurów po ośmiotygodniowym okresie rekonwalescencji bez leków.

Ciąża

Efekty teratogenne

Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań FLAGYL u kobiet w ciąży. Opublikowano dane z badań kliniczno-kontrolnych, badań kohortowych i 2 metaanaliz obejmujących ponad 5000 kobiet w ciąży, które stosowały metronidazol podczas ciąży. Wiele badań obejmowało ekspozycje w pierwszym trymestrze. Jedno z badań wykazało zwiększone ryzyko rozszczepu wargi, z rozszczepem podniebienia lub bez, u niemowląt narażonych na działanie metronidazolu in-utero; jednak te ustalenia nie zostały potwierdzone. Ponadto w ponad dziesięciu randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych wzięło udział ponad 5000 kobiet w ciąży, aby ocenić stosowanie leczenia antybiotykami (w tym metronidazolem) w przypadku bakteryjnego zapalenia pochwy w odniesieniu do częstości porodów przedwczesnych. Większość badań nie wykazała zwiększonego ryzyka wad wrodzonych lub innych niekorzystnych skutków dla płodu po ekspozycji na metronidazol w czasie ciąży. Trzy badania przeprowadzone w celu oceny ryzyka raka u niemowląt po ekspozycji na metronidazol podczas ciąży nie wykazały zwiększonego ryzyka; jednak zdolność tych badań do wykrycia takiego sygnału była ograniczona.

Metronidazol przenika przez barierę łożyskową i nie jest znany jego wpływ na organogenezę płodu ludzkiego. Badania nad reprodukcją przeprowadzono na szczurach, królikach i myszach w dawkach podobnych do maksymalnej zalecanej dawki u ludzi na podstawie porównania powierzchni ciała. Nie było dowodów na uszkodzenie płodu przez metronidazol.

Matki karmiące

Metronidazol występuje w mleku kobiecym w stężeniach zbliżonych do stężenia w surowicy matki, a stężenia w surowicy niemowląt mogą być zbliżone lub porównywalne do poziomów terapeutycznych niemowląt. Ze względu na potencjał rakotwórczy wykazany dla metronidazolu u myszy i szczurów

badań, należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy odstawić lek, biorąc pod uwagę znaczenie leku dla matki. Alternatywnie, matka karmiąca może zdecydować się na odciąganie i wyrzucanie mleka ludzkiego na czas leczenia metronidazolem oraz przez 24 godziny po zakończeniu terapii i karmienie swojego niemowlęcia przechowywanym mlekiem lub mieszanką.

Zastosowanie geriatryczne

pacjentów w podeszłym wieku w podeszłym wieku zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z metronidazolem (patrz FARMAKOLOGIA KLINICZNA , ŚRODKI OSTROŻNOŚCI ). Zaburzenie czynności wątroby u pacjentów w podeszłym wieku może powodować zwiększenie stężenia metronidazolu, co może wymagać dostosowania dawki metronidazolu (patrz DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA ).

Zastosowanie pediatryczne

Bezpieczeństwo i skuteczność u pacjentów pediatrycznych nie zostały ustalone, z wyjątkiem leczenia amebiazy.

PRZEDAWKOWAĆ

W próbach samobójczych i przypadkowych przedawkowaniach zgłaszano pojedyncze doustne dawki metronidazolu, do 15 g. Zgłaszane objawy obejmują nudności, wymioty i ataksję.

Doustny metronidazol był badany jako środek uczulający na promieniowanie w leczeniu nowotworów złośliwych. Działania neurotoksyczne, w tym drgawki i neuropatię obwodową, zgłaszano po 5 do 7 dniach podawania dawek od 6 do 10,4 g co drugi dzień.

Leczenie przedawkowania

Nie ma swoistego antidotum na przedawkowanie metronidazolu; dlatego postępowanie z pacjentem powinno polegać na leczeniu objawowym i podtrzymującym.

PRZECIWWSKAZANIA

Nadwrażliwość

FLAGYL Tablets jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na metronidazol lub inne pochodne nitroimidazolu w wywiadzie.

U pacjentek z rzęsistkowicą, FLAGYL 200 mg tabletki jest przeciwwskazane w pierwszym trymestrze ciąży (patrz ŚRODKI OSTROŻNOŚCI ).

Reakcja psychotyczna z disulfiramem

Stosowanie doustnego metronidazolu wiąże się z reakcjami psychotycznymi u pacjentów alkoholowych, którzy jednocześnie stosowali disulfiram. Nie należy podawać metronidazolu pacjentom, którzy przyjmowali disulfiram w ciągu ostatnich dwóch tygodni (patrz ŚRODKI OSTROŻNOŚCI , INTERAKCJE Z LEKAMI ).

Interakcja z alkoholem

Stosowanie doustnego metronidazolu wiąże się z reakcją podobną do disulfiramu na alkohol, w tym skurczami brzucha, nudnościami, wymiotami, bólami głowy i zaczerwienieniem. Przerwać spożywanie alkoholu lub produktów zawierających glikol propylenowy w trakcie i przez co najmniej trzy dni po leczeniu metronidazolem (patrz ŚRODKI OSTROŻNOŚCI , INTERAKCJE Z LEKAMI ).

Zespół Cockayne'a

Tabletki FLAGYL 400 mg są przeciwwskazane u pacjentów z zespołem Cockayne'a. Po rozpoczęciu leczenia metronidazolem u pacjentów z zespołem Cockayne'a zgłaszano przypadki ciężkiej nieodwracalnej hepatotoksyczności/ostrej niewydolności wątroby ze skutkiem śmiertelnym (patrz DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE ).

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Wchłanianie

Dyspozycja metronidazolu w organizmie jest podobna zarówno dla postaci dawkowania doustnego, jak i dożylnego. Po podaniu doustnym metronidazol jest dobrze wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu występuje pomiędzy jedną a dwiema godzinami po podaniu.

Stężenia metronidazolu w osoczu są proporcjonalne do podanej dawki. Po podaniu doustnym 250 mg, 500 mg lub 2000 mg maksymalne stężenie w osoczu wyniosło odpowiednio 6 µg/ml, 12 µg/ml i 40 µg/ml. Badania nie ujawniają znaczących różnic w biodostępności między mężczyznami i kobietami; jednak ze względu na różnice w masie ciała, wynikające z tego stężenia w osoczu u mężczyzn są na ogół niższe.

Dystrybucja

Metronidazol jest głównym składnikiem pojawiającym się w osoczu, przy czym obecne są również mniejsze ilości metabolitów. Mniej niż 20% krążącego metronidazolu wiąże się z białkami osocza. Metronidazol występuje w płynie mózgowo-rdzeniowym, ślinie i mleku kobiecym w stężeniach zbliżonych do tych występujących w osoczu. Stężenia bakteriobójcze metronidazolu wykryto również w ropie z ropni wątroby.

Metabolizm/wydalanie

Główną drogą eliminacji metronidazolu i jego metabolitów jest mocz (60% do 80% dawki), przy czym wydalanie z kałem stanowi 6% do 15% dawki. Metabolity, które pojawiają się w moczu wynikają głównie z utleniania łańcucha bocznego [1-(ßhydroksyetylo)-2-hydroksymetylo-5-nitroimidazol i kwas 2-metylo-5-nitroimidazolo-1-octowy] oraz sprzęgania glukuronidów, przy czym niezmieniony metronidazol za około 20% całości. Zarówno związek macierzysty, jak i metabolit hydroksylowy wykazują aktywność przeciwdrobnoustrojową in vitro.

Klirens nerkowy metronidazolu wynosi około 10 ml/min/1,73 m². Średni okres półtrwania w fazie eliminacji metronidazolu u zdrowych osób wynosi osiem godzin.

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzona czynność nerek nie zmienia farmakokinetyki pojedynczej dawki metronidazolu.

Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD; CLCR= 8,1±9,1 ml/min) i którzy otrzymali pojedynczą infuzję dożylną 500 mg metronidazolu nie wykazywali istotnych zmian w farmakokinetyce metronidazolu, ale mieli 2-krotnie wyższe Cmax hydroksymetronidazolu i 5 -krotnie wyższe Cmax octanu metronidazolu w porównaniu do zdrowych osób z prawidłową czynnością nerek (CLCR = 126±16 ml/min). Dlatego, ze względu na potencjalną kumulację metabolitów metronidazolu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, zaleca się monitorowanie pod kątem zdarzeń niepożądanych związanych z metronidazolem (patrz ŚRODKI OSTROŻNOŚCI ).

Efekt dializy

Po pojedynczym wlewie dożylnym lub dawce doustnej 500 mg metronidazolu badano klirens metronidazolu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie lub ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (CAPD). Sesja hemodializy trwająca od 4 do 8 godzin usuwała 40% do 65% podanej dawki metronidazolu, w zależności od rodzaju użytej membrany dializatora i czasu trwania sesji dializy. Jeśli podawania metronidazolu nie można oddzielić od sesji dializy, należy rozważyć uzupełnienie dawki metronidazolu po hemodializie (patrz DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA ). Sesja dializy otrzewnowej trwająca 7,5 godziny spowodowała usunięcie około 10% podanej dawki metronidazolu. Nie ma konieczności dostosowania dawki metronidazolu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych CAPD.

Niewydolność wątroby

Po pojedynczym wlewie dożylnym 500 mg metronidazolu średnie AUC24 metronidazolu było wyższe o 114% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Childa-Pugha) oraz o 54% i 53% u pacjentów z łagodnym (A w skali Childa-Pugha) i umiarkowane (Child-Pugh B) zaburzenia czynności wątroby, odpowiednio, w porównaniu ze zdrowymi osobnikami kontrolnymi. Nie było znaczących zmian w AUC24 hydroksymetronidazolu u tych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Childa-Pugha) zaleca się zmniejszenie dawki metronidazolu o 50% (patrz DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA ). Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować pod kątem zdarzeń niepożądanych związanych z metronidazolem (patrz ŚRODKI OSTROŻNOŚCI oraz DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA ).

Pacjenci geriatryczni

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej lub dożylnej 500 mg metronidazolu u pacjentów w wieku >70 lat bez widocznych zaburzeń czynności nerek lub wątroby obserwowano o 40% do 80% wyższą średnią wartość AUC dla hydroksymetronidazolu (czynnego metabolitu), bez widocznego zwiększenia średniego AUC metronidazolu (związek macierzysty), w porównaniu do młodych zdrowych osób kontrolnych w wieku ŚRODKI OSTROŻNOŚCI ).

Pacjenci pediatryczni

W jednym badaniu noworodki wydawały się wykazywać zmniejszoną zdolność do eliminowania metronidazolu. Okres półtrwania w fazie eliminacji, mierzony podczas pierwszych 3 dni życia, był odwrotnie proporcjonalny do wieku ciążowego. U niemowląt, których wiek ciążowy wynosił od 28 do 40 tygodni, odpowiednie okresy półtrwania w fazie eliminacji wynosiły od 109 do 22,5 godziny.

Mikrobiologia

Mechanizm akcji

Metronidazol, nitroimidazol, wywiera działanie przeciwbakteryjne w środowisku beztlenowym na większość bezwzględnych beztlenowców. Gdy metronidazol dostanie się do organizmu przez dyfuzję bierną i aktywowany w cytoplazmie podatnych bakterii beztlenowych, ulega redukcji; proces ten obejmuje wewnątrzkomórkowe białka transportujące elektrony, takie jak ferredoksyna, przeniesienie elektronu na grupę nitrową metronidazolu i tworzenie krótkotrwałego wolnego rodnika nitrozowego. Z powodu tej zmiany w cząsteczce metronidazolu powstaje i utrzymuje się gradient stężeń, który promuje wewnątrzkomórkowy transport leku. Zredukowana forma metronidazolu i wolne rodniki mogą wchodzić w interakcje z DNA, prowadząc do zahamowania syntezy DNA i degradacji DNA prowadzącej do śmierci bakterii. Dokładny mechanizm działania metronidazolu jest niejasny.

Opór

Istnieje możliwość rozwoju oporności na metronidazol.

Oporność może wynikać z wielu mechanizmów, które obejmują zmniejszoną absorpcję leku, zmienioną skuteczność redukcji, nadekspresję pomp usuwających, inaktywację leku i/lub zwiększoną naprawę uszkodzeń DNA.

Metronidazol nie wykazuje żadnej klinicznie istotnej aktywności przeciwko fakultatywnym beztlenowcom lub bezwzględnym tlenowym.

Aktywność przeciwbakteryjna

Wykazano, że metronidazol jest aktywny przeciwko większości izolatów następujących bakterii, zarówno in vitro, jak i w zakażeniach klinicznych, jak opisano w części WSKAZANIA I STOSOWANIE.

Beztlenowce Gram-dodatnie

Gatunek Clostridium Gatunek Eubacterium Gatunek Peptococcus Gatunek Peptostreptococcus

Beztlenowce Gram-ujemne

Grupa Bacteroides fragilis (B. fragilis, B. distasonis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, B. vulgatus) gatunki Fusobacterium

Pasożyty pierwotniakowe

Entamoeba histolytica Trichomonas vaginalis

Dostępne są następujące dane in vitro, ale ich znaczenie kliniczne nie jest znane:

Metronidazol wykazuje in vitro minimalne stężenia hamujące (MIC) wynoszące 8 mcg/ml lub mniej w stosunku do większości (≥ 90%) izolatów następujących bakterii; jednak bezpieczeństwo i skuteczność metronidazolu w leczeniu zakażeń klinicznych wywoływanych przez te bakterie nie zostały ustalone w odpowiednich i dobrze kontrolowanych badaniach klinicznych.

Beztlenowce Gram-ujemne

Grupa Bacteroides fragilis (B. caccae, B. uniformis) Gatunki Prevotella (P. bivia, P. buccae, P. disiens)

Testy podatności

Szczegółowe informacje dotyczące kryteriów interpretacyjnych testu wrażliwości i powiązanych metod badawczych oraz standardów kontroli jakości uznanych przez FDA dla tego leku można znaleźć na stronie: https://www.fda.gov/STIC.

INFORMACJA O PACJENCIE

Interakcja z alkoholem

Przerwać spożywanie napojów alkoholowych lub produktów zawierających glikol propylenowy podczas przyjmowania leku FLAGYL 400 mg i przez co najmniej trzy dni po jego zakończeniu, ponieważ mogą wystąpić skurcze brzucha, nudności, wymioty, bóle głowy i uderzenia gorąca (patrz PRZECIWWSKAZANIA oraz ŚRODKI OSTROŻNOŚCI , INTERAKCJE Z LEKAMI ).

Leczenie infekcji bakteryjnych i pasożytniczych

Pacjentów należy pouczyć, że FLAGYL 400 mg należy stosować wyłącznie w leczeniu infekcji bakteryjnych i pasożytniczych. FLAGYL 400mg nie leczy infekcji wirusowych (np. przeziębienia). Kiedy FLAGYL jest przepisywany w celu leczenia infekcji bakteryjnej, pacjentom należy poinformować, że chociaż często czuje się lepiej na początku leczenia, lek należy przyjmować dokładnie zgodnie z zaleceniami. Pomijanie dawek lub nieukończenie pełnego cyklu terapii może (1) zmniejszyć skuteczność natychmiastowego leczenia i (2) zwiększyć prawdopodobieństwo, że bakterie rozwiną oporność i nie będą mogły być wyleczone za pomocą FLAGYL 400 mg w przyszłości.